Синдром Криглера-Найяра: что это за болезнь, симптомы, причины, клинические рекомендации по лечению и прогноз жизни

Синдром Криглера-Найяра: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В основе синдрома Криглера-Найяра (негемолитической ядерной желтухи) лежит полное отсутствие в гепатоцитах фермента глюкуронилтрансферазы и абсолютная неспособность печени конъюгировать билирубин (микросомальная желтуха). В связи с этим в крови резко повышается содержание неконъюгированного билирубина и он оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, поражаются подкорковые узлы (ядерная желтуха). Обнаруживаются также значительные дистрофические изменения в миокарде, скелетных мышцах и других органах, как проявление токсического воздействия билирубина. При исследовании биоптатов печени, как правило, морфологических изменений не обнаруживается, иногда бывает небольшой жировой гепатоз, незначительный перипортальный фиброз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Различают два типа синдрома Криглера-Найяра:

I тип синдрома Криглера-Найяра характеризуется следующими особенностями:

  • передается по аутосомно-рецессивному типу;
  • интенсивная желтуха развивается в течение первых дней после рождения и продолжается всю жизнь;
  • поражение ЦНС появляется уже в младенческом возрасте и проявляется тоническими или ююническими судорогами, опистотонусом, атетозом, нистагмом, мышечной гипертонией, отставанием в физическом и умственном развитии;
  • имеется выраженная гипербилирубинемия (уровень неконъюгированного билирубина повышен в 10-50 раз по сравнению с нормой);
  • в желчи обнаруживают лишь следы билирубина;
  • билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел вмоче и кале невелико; возможна ахолия кала;
  • фенобарбитал не уменьшает содержания в крови неконъюгированного билирубина;
  • возможно небольшое повышение активности в крови ферментов, отражающих функцию печени (аланиновой аминотрансферазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы);
  • большинство больных погибает на первом году жизни.

II тип синдрома Криглера-Найяра имеет следующие характерные проявления:

  • передается по аутосомно-доминантному типу;
  • течение заболевания более доброкачественное;
  • желтуха менее интенсивная;
  • содержание неконъюгированного билирубина в сыворотке крови повышено по сравнению с нормой в 5-20 раз;
  • неврологические нарушения редки и слабо выражены, могут отсутствовать совсем;
  • желчь окрашена, в кале выявляется значительное количество уробилиногена;
  • билирубинурия отсутствует;
  • применение фенобарбитала приводит к уменьшению содержания билирубина в сыворотке крови.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера-Найяра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом путём определения фракций билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлчных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увеличивается. При 1 типе уровень билирубина в сыворотке не снижается, а в жёлчи выявляется преимущественно неконъюгированный билирубин. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии in vitro мутантной ДНК больных.

Синдром Криглера-Найяра необходимо дифференцировать с физиологической желтухой новорожденных, которая обусловлена недостаточной зрелостью конъюгационной системы печени ко времени рождения ребенка. Эта желтуха имеет следующие характерные особенности, отличающие ее от синдрома Криглера-Найяра:

  • желтуха появляется на второй-третий день жизни, достигает максимума к пятому дню и проходит без лечения в течение 7-10 дней у доношенных и 10-14 дней – у недоношенных детей;
  • содержание неконъюгированного билирубина в сыворотке крови не превышает 170 мкмоль/л у рожденных в срок и 250 мкмоль/л у недоношенных детей;
  • поражения центральной нервной системы не наблюдается.

Синдром Криглера – Найяра

Что такое Синдром Криглера – Найяра –

Синдром Криглера – Найяра – врождённaя наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующaяся желтухой и тяжёлым поражением нервной системы. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у людей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Частота возникновения заболевания: 1:1 млн. новорожденных.

С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Впервые заболевание было описано в 1952 г. Криглером и Найяром. Авторами cообщалось о 6 пациентах из трех родственных семей, у которых содержание непрямого билирубина достигало 442-765 мкмоль/л в первые дни после рождения и сохранялось на таком уровне до конца жизни. Несколько позже Д. Аладжиль и М. Одьевр сообщили о 3 детях с синдромом Криглера-Найяра I типа с обратным развитием патологии у 2 из них в течение 1 года и 3 лет, с нормальным психомоторным развитием на фоне фототерапии./p>

За время, прошедшее после публикации первого случая, появилось более 80 сообщений о данном заболевании. >

Что провоцирует / Причины Синдрома Криглера – Найяра:

Относится к разряду печеночных паренхиматозных желтух. Характер течения зависит от типа (разновидности) синдрома. В основе заболевания лежит генетический дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу и заключающийся в частичном или полном отсутствии глюкуронилтрансферазы.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Криглера – Найяра:

Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой , обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы .

Выделяют два варианта синдрома:

  • 1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания.
  • 2-й тип: синдром Ариаса – активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне.

Симптомы Синдрома Криглера – Найяра:

I тип: характеризуется злокачественный прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. В отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи .

1 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.

2 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

3 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Третья фаза период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.

4 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В четвертой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой.

Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера . Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительная.

Диагностика Синдрома Криглера – Найяра:

ДНК-диагностика: основана на поиске мутаций во всех экзонах гена UGTIAI, анализе промоторной области, а также косвенная ДНК-диагностика с использованием трёх полиморфных ДНК-маркеров, лежащих в районе локализации гена.

Проба с фено­барбиталом – определениe фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Лечение Синдрома Криглера – Найяра:

  1. индукторы микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. (эффективен при втором типе). Перспективным видится применение цитохромов
  2. гемосорбция
  3. фототерапия – разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40-45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени (при 1 типе)
  4. плазмaферез
  5. трансплантация печени – принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина.
  6. кровопускания
  7. обменные переливания крови, альбумина.
  8. выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике)
  9. использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи)
  10. стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов – конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);

Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны Желтуха сохраняется в той или иной степени в течение всей жизни.

Читайте также:  Софрадекс детям при аденоидах: особенности применения капель

Профилактика Синдрома Криглера – Найяра:

Профилактика при синдроме Криглера-Найяра заключается в предупреждении возникновения осложнений.

При синдроме I типа необходимо предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она ведет к ранней гибели пациента.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного о факторах, которые могут провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность, прием алкоголя и лекарственных препаратов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Криглера – Найяра:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Синдрома Криглера – Найяра, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Синдром Жильбера – симптомы и лечение

Что такое синдром Жильбера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Васильева Романа Владимировича, врача общей практики со стажем в 14 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Жильбера — это генетический пигментный гепатоз с аутосомно-доминантным типом наследования, протекающий с повышением уровня неконъюгированного (свободного) билирубина, чаще проявляющееся в период полового созревания и характеризующийся доброкачественным течением [1] .

Краткое содержание статьи — в видео:

Синонимы названия болезни: простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха.

По распространённости данное заболевание встречается не менее, чем у 5 % населения, в соотношении мужчин и женщин — 4:1. Впервые заболевание описал французский терапевт Августин Жильбер в 1901 году.

Чаще синдром Жильбера проявляется в период полового созревания и характеризуется доброкачественным течением. Основным проявлением этого синдрома является желтуха.

К провоцирующим факторам проявления синдрома можно отнести:

  • голодание или переедание;
  • жирную пищу;
  • некоторые лекарственные средства;
  • алкоголь;
  • инфекции (грипп, ОРЗ, вирусный гепатит);
  • физические и психические перегрузки;
  • травмы и оперативные вмешательства.

Причина заболевания — генетический дефект фермента УДФГТ1*1, который возникает в результате его мутации. В связи с этим дефектом функциональная активность данного фермента снижается, а внутриклеточный транспорт билирубина в клетках печени к месту соединения свободного (несвязанного) билирубина с глюкуроновой кислотой нарушается. Это и приводит к увеличению свободного билирубина.

Симптомы синдрома Жильбера

Некоторые специалисты трактуют синдром Жильбера не как болезнь, а как физиологическую особенность организма.

До периода полового созревания данный синдром может протекать бессимптомно. Позже (после 11 лет) возникает характерная триада признаков:

  • желтуха различной степени выраженности;
  • ксантелазмы век (жёлтые папулы);
  • периодичность появления симптомов [1] .

Желтуха чаще всего проявляется иктеричностью (желтушностью) склер, матовой желтушностью кожных покровов (особенно лица), иногда частичным поражением стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника.

Заболевание нередко сочетается с генерализованной дисплазией (неправильным развитием) соединительной ткани.

Усиление желтухи может наблюдаться после перенесения инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приёма ряда лекарственных препаратов (в частности, антибиотиков), голодания и рвоты.

Клиническими проявлениями заболевания общего характера могут быть:

  • слабость;
  • недомогание;
  • подавленность;
  • плохой сон;
  • снижение концентрации внимания.

В отношении ЖКТ синдром Жильбера проявляется снижением аппетита, изменением привкуса во рту (горечь, металлический привкус), реже возникает отрыжка, тяжесть в области правого подреберья, иногда наблюдается боль ноющего характера и плохая переносимость лекарственных препаратов.

При ухудшении течения синдрома Жильбера и существенном повышении токсичной (свободной) фракции билирубина может появляться скрытый гемолиз, усиливая при этом гипербилирубинемию и добавляя в клиническую картину системный зуд.

Патогенез синдрома Жильбера

В норме свободный билирубин появляется в крови преимущественно (в 80-85 % случаев) при разрушении эритроцитов, в частности комплекса ГЕМ, входящего в структуру гемоглобина. Это происходит в клетках макрофагической системы, особенно активно в селезёнке и купферовских клетках печени. Остальная часть билирубина образуется из разрушения других гемсодержащих белков (к примеру, цитохрома P-450).

У взрослого человека в сутки образуется приблизительно от 200 мг до 350 мг свободного билирубина. Такой билирубин слаборастворим в воде, но при этом хорошо растворяется в жирах, поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами (“жирами”) клеточных мембран, особенно головного мозга, чем можно объяснить его высокую токсичность, в частности токсичное влияние на нервную систему.

Первично после разрушения комплекса ГЕМ в плазме билирубин появляется в неконъюгированной (свободной или несвязанной) форме и транспортируется с кровью при помощи белков альбуминов. Свободный билирубин не может проникнуть через почечный барьер за счёт сцепления с белком альбумином, поэтому сохраняется в крови.

В печени несвязанный билирубин переходит на поверхность гепатоцитов. С целью снижения токсичности и выведения в клетках печени свободного билирубина при помощи фермента УДФГТ1*1 он связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (прямой или связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин хорошо растворим в воде, он является менее токсичным для организма и в дальнейшем легко выводится через кишечник с желчью.

При синдроме Жильбера связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой снижается до 30% от нормы, тогда как концентрация прямого билирубина в желчи увеличивается.

В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект — наличие на промонторном участке A(TA)6TAA гена, кодирующего фермент УДФГТ1*1, дополнительного динуклеотида ТА. Это становится причиной образования дефектного участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промонторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, в связи с чем уменьшается количество и качество синтезируемого фермента УДФГТ1, который участвует в процессе связывания свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, преобразуя токсичный свободный билирубин в нетоксичный связанный.

Вторым механизмом развития синдрома Жильбера является нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой, которая доставляет свободный билирубин к микросомам клеток печени.

В конечном итоге вышеперечисленные патологические процессы приводят к увеличению содержания свободного (несвязанного) билирубина в плазме, что обуславливает клинические проявления заболевания [6] .

Классификация и стадии развития синдрома Жильбера

Общепринятой классификации синдрома Жильбера не существует, однако условно можно разделить генотипы синдрома по полиморфизму.

Синдром Криглера-Найяра: что это за болезнь, симптомы, причины, клинические рекомендации по лечению и прогноз жизни

Синдром Жильбера— Леребулле, семейная гипербилирубинемия, связан с нарушением функции ферментов, обеспечивающих перенос непрямого билирубина из крови в печеночную клетку. Очевидно, происходит в какой-то степени и снижение процессов конъюнгации билирубина. Врожденное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Чаще болеют мальчики или взрослые мужчины, выявление болезни в периоде новорожденности маловероятно. Морфологические изменения в печени либо отсутствуют (у 0,25 больных), либо носят неспецифический характер.
Находят отложение липофусцина или жировую дистрофию гепатоцитов. Звездчатые эндотелиоциты образуют небольшие скопления.

При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается уменьшение числа и деформация микроворсинок на синусоидальном полюсе гепатоцитов.
Синдром Криглера — Найяра — тяжелое заболевание, связанное с врожденным отсутствием ферментов, участвующих в конъюгации билирубина. Наследуется аутосомно-рецессивно, встречается редко. Выявляется заболевание в периоде иоворожденности тяжелой желтухой, связанной с высоким (684 мкмоль/л — 40 мг% и более) содержанием непрямого билирубина.

Небольшое количество его выделяется железами кишечника, в связи с чем кал окрашен в бледно-желтый цвет. Обычно развивается смертельная билирубиновая энцефалопатия. Описаны единичные случаи, когда больные, несмотря на желтуху доживают до зрелого возраста.

Некоторые данные и, в частности, наличие обоих заболеваний в одних и тех же семьях свидетельствуют о близости синдромов Жильбера — Леребулле и Криглера — Найяра. Последний, по-видимому, является крайним вариантом первого.

Печень несколько увеличена лишь в редких случаях. Микроскопически выявляются желчные «тромбы» в канальцах, у части больных небольшой перипортальный фиброз или значительная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается повреждение мембраны гепатоцита на синусоидальном полюсе с уменьшением числа микроворсинок и выходом органелл в перикатшллярные пространства (Диссе). Имеется также гиперплазия цитоплазматической сети, отложение желчного пигмента в гепатоцитах и эндотелиоцитах. Липофусцин в гепатоцитах не содержится.

Изменения мозга заключаются в ядерной желтухе с окрашивании гиппокамповой извилины, ядер ствола мозга и мозжечка. Имеются также очаги некроза в миокарде и скелетных мышцах, эрозии слизистой оболочки желудка и кишечника.

Преходящая семейная желтуха Люцея — Ариаса—Дрисколла, обменные или лекарственные гипербилирубинемии, проявляются в периоде иоворожденности (иногда на 7—9-е сутки) интенсивной желтухой с наличием в крови непрямого билирубина.

Нарушение конъюгации билирубина происходит при синдроме Люцея — Ариаса — Дрисколла в результате того, что на ферментные системы связывания билирубина Действует ингибитор, проникающий через плаценту от беременной женщины и являющийся, очевидно, прогестероном.

Аналогичное действие вызывают стероиды, в частности 3-а-20-бета-прегнандиол вырабатываемые в организме некоторых родильниц и поступающие в организм новорожденного с молоком. Прекращение кормления ребенка молоком матери ведет в этих случаях к быстрой нормализации билирубина, но возможно и тяжелое течение с развитием билирубиновой энцефалопатии. Как и при других желтухах, связанных с нарушением конъюгации билирубина, при синдроме Люцея — Ариаса — Дрисколла отсутствуют признаки гемолиза и грубые поражения печели. Отсутствует и плейохромия (интенсивная окраска) желчи и кала.

Читайте также:  Физические нагрузки при сахарном диабете 2 типа: гимнастика и зарядка

Ранняя желтуха новорожденного может быть также обусловлена поступлением через плаценту во время родов из организма беременной женщины эстрогенов, метаболитов, тормонов надпочечников и др. Связывание этих веществ происходит так же, как и непрямого билирубина. Перегрузка ферментных систем приводит к задержке выделения билирубина.
После рождения аналогичное конкурентное действие могут оказать многие лекарственные вещества (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды и др.).

Для конъюгации билирубина необходима глюкоза (в виде уридиндифосфатглюкозы), поэтому состояния, сопровождающиеся дефицитом глюкозы в организме новорожденного и гипогликемией, могут осложниться задержкой непрямого билирубина.

Синдром Криглера-Найяра

Введение

Синдром Криглера-Найяра – один из пяти известных на сегодняшний день наследственных синдромов, проявляющихся теми или иными дефектами в метаболизме билирубина. Более подробно о билирубине см. «Биохимический анализ крови» и «Синдром Жильбера». В отличие от упомянутого синдрома Жильбера, синдром Криглера-Найяра относится к редким заболеваниям и регистрируется с частотой в один случай примерно на миллион человек, преимущественно (но не обязательно) у лиц азиатского происхождения. Кроме того, семейная гипербилирубинемия Криглера-Найяра характеризуется более злокачественным течением и с одинаковой вероятностью может проявиться у новорожденных как мужского, так и женского биологических полов.

Данная генетическая аномалия впервые описана американскими педиатрами Дж.Ф.Криглером и В.А.Найяром в 1952 году. Кроме того, заслуживает упоминания т.н. «крыса Ганна» – порода лабораторных крыс с мутацией, соответствующей генному дефекту при синдроме Криглера-Найяра у человека. Эта порода была выведена канадским генетиком Чарльзом Кеннетом Ганном еще в 1934 году (т.е. почти за двадцать лет до описания и определения синдрома как отдельной нозологической единицы) и сыграла важную роль в разработке и апробации терапевтических схем.

Патогенетическую основу синдрома Криглера-Найяра составляет дефект гена UGT1A1 (известно более 10 вариантов наследуемой мутации), отвечающего за кодирование одного из печеночных ферментов, а именно УДФГТ, – полное название: уридин-5’-дифосфат глюкуронилтрансфераза. УДФГТ является катализатором биохимического процесса связывания (конъюгации) свободного билирубина органическими кислотами, прежде всего глюкуроновой кислотой, в функциональных клетках печени – гепатоцитах. В отсутствие или при выраженном дефиците УДФГТ токсичная непрямая (свободная, неконъюгированная) фракция билирубина, которая в норме должна перерабатываться в менее токсичный «прямой» билирубин и выводиться из организма с желчью, накапливается в тканях, оказывая разрушительное действие на клетки. В особенности опасен нейротоксический эффект, вызывающий тяжелые дисфункции нервной системы.

Как и при синдроме Жильбера, генетический дефект может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, хотя некоторые источники настаивают на том, что тип наследования всегда аутосомно-рецессивный. Так или иначе, на сегодняшний день известно два варианта синдрома Криглера-Найяра, описанных в следующем разделе.

Синдром Криглера-Найяра встречается в двух существенно разных вариантах. Первый тип характеризуется гораздо более тяжелой клиникой и терапевтической резистентностью к фенобарбиталу, поскольку УДФ-глюкуронилтрансфераза отсутствует полностью. Свободный билирубин ничем не связывается (это же касается и других биохимических каскадов детоксикации в печени, напр., процессов выведения стероидных гормонов и биоактивных медикаментозных соединений), желчь при этом является бесцветной и функционально неполноценной. С момента рождения наблюдается ядерная желтуха; отложения билирубина в клетках центральной нервной системы вызывают тяжелые полисимптомные энцефало- и нейропатии. Такие больные нуждаются в систематической пожизненной терапии, при отсутствии которой погибают на первом году жизни.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра менее злокачественен и не столь терапевтически резистентен; активность фермента УДФГТ составляет 10±5% от нормы. Гипербилирубинемия (т.е. повышенное содержание свободного билирубина в крови, – осевой симптом любого из пяти известных синдромов этой группы) в отдельных случаях может быть малосимптомной, однако более типичными, по-видимому, следует считать перманентную тенденцию к желтушности, кожный зуд и высокую вероятность обострений со стороны центральной нервной и пищеварительной систем.

Желтуха и, вообще, гипербилирубинемия наблюдаются при многих опасных состояниях и заболеваниях, в том числе в неонатальном периоде. Поэтому синдром Криглера-Найяра предполагают лишь при достоверном исключении всех прочих клинических гипотез. Помимо тщательного изучения анамнеза и консультации с медицинским генетиком, неврологом, гастроэнтерологом, – назначают комплексное лабораторное исследование, проводят фенобарбиталовую пробу, методами визуализирующей диагностики оценивают состояние печени и других внутренних органов. Исчерпывающей информативностью обладает ДНК-диагностика.

Терапевтическая стратегия зависит от результатов комплексного обследования (выраженность клинических проявлений) и установленного типа синдрома. Применяют т.н. печеночные индукторы ферментов (фенобарбитал), плазмаферез, фототерапию, обменную гемотрансфузию и другие известные на сегодняшний день способы выведения избыточного билирубина. В тех случаях, когда это в принципе возможно, решается вопрос о трансплантации печени. Кроме того, интенсивное развитие генной терапии позволяет надеяться на появление в ближайшем будущем этиотропных методов лечения синдрома Криглера-Найяра и аналогичных наследственных гепатозов.

Синдром короткой кишки

Синдром короткой кишки – патологическое состояние, вызванное отсутствием сегментов тонкого кишечника или значительными нарушениями его функций. Пациентов беспокоит жидкий стул, слабость, сонливость, боль в области живота, анемия, сухость кожи и слизистых, обезвоживание, неврологические и психические расстройства. Диагностические мероприятия включают лабораторные, рентгенологические, эндоскопические и другие исследования. Лечение подразумевает комплексный и междисциплинарный подход, главная цель процедур – обеспечение организма питательными веществами и микроэлементами, а также адаптация кишечника к новым условиям функционирования.

  • Причины синдрома короткой кишки
    • Физиология тонкого кишечника
  • Симптомы синдрома короткой кишки
  • Диагностика синдрома короткой кишки
  • Лечение синдрома короткой кишки
    • Осложнения и прогноз синдрома короткой кишки
  • Цены на лечение

Общие сведения

Синдром короткой кишки – симптомокомплекс, возникающий после удаления (резекции) отделов тонкого кишечника, а точнее, более 25% его длины, или при снижении его функциональных способностей до минимума. Заболевание характеризуется нарушением функций пищеварения: мальабсорбцией (изменением процесса всасывания пищи), мальдигестией (неполноценным перевариванием пищи), трофологической недостаточностью (дисбалансом между количеством поступающих элементов и потребностью в них). На клинические проявления влияет множество факторов: возраст пациента, протяженность удаленного сегмента, наличие сопутствующей патологии и т. п.

Синдром короткой кишки – это тяжело протекающее состояние, которое в случае резекции большей части кишечника приводит к трагическому исходу. Ведение таких больных требует комплексного подхода, в котором принимают участие разные специалисты: гастроэнтерологи, хирурги, диетологи, социальные работники, психологи. О распространенности синдрома трудно судить, но основываясь на статистике заболеваемости в европейских странах, он встречается в соотношении 2:1 000 000 населения.

Причины синдрома короткой кишки

Основная причина возникновения синдрома короткой кишки – это оперативное вмешательство, связанное с удалением протяженного участка тонкого кишечника. Чаще всего резекция производится по поводу болезни Крона, новообразований, непроходимости кишечника, ишемии, травмы, лучевого энтерита, атрезии или заворота кишечника, некротического энтероколита. Также данное патологическое состояние может быть обусловлено аномалиями развития желудочно-кишечного тракта.

Выделяют несколько видов резекции тонкого кишечника, влияющих на степень тяжести синдрома короткой кишки и клинические проявления: ограниченное удаление с сохранением илеоцекального клапана, обширная экстирпация подвздошной кишки и начального отдела толстой кишки, полное удаление тонкого и толстого кишечника.

Физиология тонкого кишечника

Тонкий кишечник – это отдел пищеварительной системы, состоящий из трех сегментов: 12-перстной, тощей и подвздошной кишки. Важнейшие функции органа – всасывание питательных веществ, продвижение содержимого (перистальтика), формирование иммунитета, образование пищеварительных соков и гормонов. Начальные отделы отвечают за поступление питательных веществ, резорбцию (обратное поглощение) воды и микроэлементов. В дистальных сегментах в основном происходит всасывание солей желчных кислот и витамина В12.

Длина кишечника у новорожденного составляет примерно 2,5 м, у взрослых – 3,5 – 6 м, при этом площадь поверхности равна 3300 см2. Но истинная всасывающая поверхность органа в несколько раз больше за счет многочисленных складочек, микроворсинок и ворсинок (примерно 2 000 000 см2). На границе с толстой кишкой находится илеоцекальный клапан. Он выполняет барьерную функцию: увеличивает время прохождения содержимого пищеварительного тракта и препятствует проникновению микроорганизмов из толстого кишечника в тонкий.

Механизмы формирования клинических проявлений синдрома короткой кишки связаны с нарушением функций тонкого кишечника, а также с локализацией и длиной дефекта. Резекция значительно сокращает всасывательную поверхность. Помимо этого, она приводит к ускорению движения химуса (содержимого) по пищеварительному тракту, поэтому уменьшается и время его соприкосновения со слизистой оболочкой. Именно эти факторы способствуют развитию признаков синдрома короткой кишки и его осложнений.

Симптомы синдрома короткой кишки

В гастроэнтерологии выделяют 3 стадии синдрома короткой кишки. Непосредственно после хирургической процедуры развивается острый послеоперационный период, который длится несколько недель или месяцев. Для него характерно появление частого жидкого стула, обезвоживания, вызванного потерей большого количества жидкости, серьезных изменений метаболизма, а также психических и неврологических расстройств. Пациенты жалуются на постоянную слабость, сонливость.

Постепенно происходит восстановление функций пищеварительной системы и наступает период субкомпенсации: нормализуется стул, обмен веществ, но при этом сохраняется ломкость ногтей и волос, сухость кожных покровов; развивается анемия, организм испытывает дефицит минералов и витаминов, вес практически не прибавляется. Весь второй период длится около года.

Последняя фаза синдрома короткой кишки – адаптация организма: она наступает спустя несколько лет после хирургической процедуры; ее длительность зависит от индивидуальных особенностей пациента, объема оперативного вмешательства и других факторов (возраст больного, сопутствующие заболевания и пр.).

Клинические признаки зависят от степени тяжести синдрома короткой кишки. При легкой степени пациенты испытывают боль в области живота, диарею, метеоризм (усиленное газообразование), анемию, снижение массы тела в пределах нескольких килограммов. Средняя степень синдрома короткой кишки характеризуется выраженными симптомами: частым жидким стулом (5-7 раз в день), значительным уменьшением массы тела, стойкой анемией, недостатком витаминов, развитием неприятных осложнений (желчных и почечных камней, язв в пищеварительном тракте и др.). Тяжелая степень синдрома короткой кишки – самая неблагоприятная; она проявляется изнуряющей диареей (примерно 15 раз в сутки), сильным похудением, стойкими нарушениями метаболизма, анемией, неврологическими и психическими расстройствами.

Диагностика синдрома короткой кишки

Диагностические мероприятия при синдроме короткой кишки включают тщательный опрос пациента и его внешний осмотр, а также проведение дополнительных методов обследования: анализа кала и крови, рентгенографии с исследованием пассажа бария по тонкому кишечнику, гастродуоденоскопии, колоноскопии и т. д.

Врач обязательно уточняет, когда сделана операция и по каким причинам. При пальпации обнаруживается вздутие и болезненность в области живота; при осмотре отмечается сухость кожи и слизистых оболочек, их бледность, отеки.

Читайте также:  Сальтос: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Общий и биохимический анализы крови выявляют анемию (снижение числа эритроцитов и гемоглобина), признаки воспаления (рост СОЭ и лейкоцитов), недостаток витаминов, минералов и белка. Копрограмма позволяет обнаружить в кале непереваренные частицы пищи и жиры. Также назначают рН-метрию желудочного секрета, так как в большинстве случаев увеличивается образование соляной кислоты. Инструментальное обследование (УЗИ, КТ или МСКТ органов брюшной полости, обзорную рентгенографию) при синдроме короткой кишки проводят с целью обнаружения осложнений, развившихся на фоне патологии.

Лечение синдрома короткой кишки

Цель терапии синдрома короткой кишки – обеспечить полноценное поступление питательных веществ, воды, микроэлементов, минимизируя парентеральный способ питания. Адекватное ведение больных позволяет предупредить развитие последствий, связанных с кишечной недостаточностью, и повысить уровень жизни. Лечебные мероприятия при синдроме короткой кишки напрямую зависят от стадии процесса, его локализации и степени тяжести.

При сохранении длины тонкого кишечника более 1,8 м остается возможность орального питания, но укорочение пищеварительной трубки до 0,6-1,8 м подразумевает периодическое применение парентерального (внутривенного) питания в течение 1-2 месяцев. Принимать пищу нужно часто и маленькими порциями; показано употребление соков, мясных бульонов, молочных продуктов (но осторожно, так как они могут усугубить диарею) и исключение из рациона жареного, соленого и пряного. Считается, что энтеральное питание при синдроме короткой кишки способствует ускорению процессов адаптации кишечника, о чем свидетельствуют многочисленные исследования. Если же сохранилось меньше 60 см кишечника, то проводят длительное парентеральное питание с контролем концентрации микроэлементов, углеводов, белков, жиров и витаминов в крови.

Лечебные мероприятия при синдроме короткой кишки подразумевают прием лекарственных препаратов: противодиарейных, антацидов для снижения кислотности желудочного сока, ингибиторов протонной помпы для сокращения выработки желудочного секрета, средств для усиления всасывания желчных кислот, поливитаминов, антибиотиков.

Хирургическое лечение используют только при продолжительном и тяжелом течении патологии и неэффективной консервативной терапии. Выполняется формирование новых барьерных клапанов, может быть проведена трансплантация части кишки, образование антиперистальтических сегментов путем разворачивания отдельных участков тонкого кишечника. Эти операции довольно результативны, но иногда непредсказуемы, так как могут вызвать развитие осложнений (заворот кишки, стриктуры и т. п.). Поэтому их назначают только после того, как убедятся в отсутствии механизмов адаптации.

Осложнения и прогноз синдрома короткой кишки

Дисфункция пищеварительной системы, помимо вышеперечисленных симптомов, вызывает развитие гиповитаминоза и камнеобразования в желчном пузыре и в почках, активное размножение кишечной микрофлоры, образование язв пищеварительного тракта, изменение всасывания медикаментов, метаболический ацидоз (рост концентрации молочной кислоты в крови). Эти процессы ухудшают общее состояние пациента. Но адекватное лечение и постоянное динамическое наблюдение у гастроэнтеролога позволяют добиться хороших результатов, ускорить адаптацию организма, снизить риск трагического исхода и негативных последствий.

Профилактических мероприятий, направленных на предупреждение синдрома короткой кишки, не существует. При выполнении резекции тонкого кишечника должны выбираться наиболее щадящие методы оперативного вмешательства.

Принципы ведения пациентов с синдромом короткого кишечника

Баранская Е.К., Шульпекова Ю.О.

Синдром короткого кишечника представляет собой комплекс симптомов, который развивается после обширных резекций тонкой кишки. Подобные операции проводятся по поводу болезни Крона, ишемии кишечника, лучевого энтерита, заворота тонкой кишки, десмоидных опухолей, травм и др. Распространенность синдрома короткого кишечника оценивать затруднительно, так как его проявления существенно варьируют по тяжести и не все случаи регистрируются медицинской статистикой. По некоторым оценкам, в европейских странах, распространенность тяжелых форм составляет 1,8-2 на 1 млн населения [5].

Длина тонкой кишки варьирует от 275 до 850 см, у женщин она короче, чем у мужчин. В физиологических условиях у здоровых лиц общая площадь активно функционирующей абсорбционной и секретирующей поверхности слизистой тонкой кишки колоссальна и соизмерима с площадью корта для большого тенниса (500 м2), а площадь слизистой толстой кишки примерно соответствует площади поверхности стола для настольного тенниса (4 м2). Значительное снижение функции кишечника вследствие резекции ведет к развитию специфического синдрома короткой кишки и кишечной недостаточности.

Синдром короткого кишечника в особенности тяжело протекает у пациентов, перенесших резекцию с сохранением менее 2 м тонкой кишки.

Исходя из объема резекции можно выделить три основных типа клинико-анатомических изменений [8,13,16].


Понятие кишечной недостаточности. Синдром кишечной недостаточности (КН) подразумевает нарушения переваривания и всасывания, приводящие к необходимости дополнительного назначения специального питания и/или водно-электролитной поддержки [11]. В отсутствие адекватного лечения при КН развиваются трофологическая недостаточность и/или дегидратация. Тяжесть КН наиболее точно позволяют определять малодоступные на практике методы расчета баланса энергии. Исходя из потребностей лечения КН классифицируется как легкая, средней тяжести и тяжелая.


Как правило, признаки КН развиваются при длине сохранившегося отрезка тонкой кишки менее 2 м. Резекция с сохранением менее 40-50 см рассматривается как наиболее прогностически неблагоприятная в отношении развития самых тяжелых форм КН.

КН может быть острой и хронической, что определяется причинами ее развития. Острая КН, как правило, служит проявлением инфекционного или лучевого энтерита, кишечного илеуса, кишечных фистул. Хроническая КН развивается вследствие хирургических вмешательств (резекции тонкой кишки с формированием анастомозов и стом), а также наблюдается при болезни Крона с поражением тонкой кишки, лучевом энтерите, грубых нарушений моторики.

Патофизиологические изменения после резекции тонкой кишки

Ускорение пассажа по кишечнику. При резекции подвздошной и толстой кишки вследствие нарушения естественного запирательного механизма существенно нарастает скорость опорожнения желудка и пассажа по тонкой кишке. Это опосредовано низким уровнем продукции YY-пептида и глюкагоноподобного пептида-2, которые в норме секретируются клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки и играют важную роль в регуляции аппетита и моторики.

Потеря натрия и воды. В физиологических условиях пассивная секреция в тощей кишке способствует достижению изотонического равновесия между содержимым кишечника и плазмой. Большая часть жидкости должна реабсорбироваться в тощей кишке, поэтому при резекции и наложении еюностомы могут наблюдаться существенные потери воды и электролитов. Если длина тощей кишки проксимальнее стомы составляет менее 1 м, потеря жидкости через стому может превышать выпитое количество. Если же пациент употребляет внутрь гипотонический раствор (с содержанием натрия менее 90 ммоль/л), происходит дополнительная потеря натрия вследствие его диффузии из плазмы в просвет кишечника по градиенту концентрации.

Гиперсекреция желудочного сока. В первые 2 нед. после резекции тонкой кишки отмечается гиперсекреция желудочного сока [20].

Нарушение функции всасывания и магниево-кальциевого обмена. После резекции более 60-100 см терминального участка подвздошной кишки развивается мальабсорбция жиров, витамина В12 и желчных кислот, не компенсируемая нарастанием их синтеза в печени. Неабсорбированные желчные кислоты поступают в толстую кишку, где стимулируют секрецию воды и электролитов. Неабсорбированные жирные кислоты связывают ионы магния. Одновременно вследствие вторичного гиперальдостеронизма возрастает потеря магния с мочой. Гипомагниемия сопровождается снижением активности паратгормона, угнетением выработки D-1,25-диоксихолекальциферола, захвата кальция в почечных канальцах и кишечнике.

Адаптивные процессы после резекции. При синдроме короткой кишки нередко развивается компенсаторная гиперфагия. В кишечнике наблюдается увеличение площади абсорбирующей поверхности – структурная адаптация, – а также замедление транзита – функциональная адаптация.

У пациентов с тощекишечно-толстокишечным анастомозом со временем возможно замедление опорожнения желудка и пассажа по тонкой кишке на фоне повышения активности YY-пептида и глюкагоноподобного пептида – 2 в крови; постепенно возрастает интенсивность всасывания нутриентов, воды, натрия и кальция.

У пациентов с еюностомой не развивается сколько-нибудь значимой адаптации [7].

Клиническая оценка при синдроме короткого кишечника заключается, прежде всего, в характеристике трофологического статуса и водно-электролитного обмена, включающего анализ содержания натрия, магния и кальция.

Трофологическая недостаточность проявляется в снижении массы тела более чем на 10%, показателя индекса массы тела (ИМТ) Особенности ведения пациентов с тощекишечно-толстокишечный анастомозом

Особенности питания. В ближайшие 6 мес. после операции, учитывая наклонность к желудочной гиперсекреции, следует назначить антисекреторные средства. При приеме пищи через рот следует учитывать, что 50% энергии и более может не усваиваться из-за нарушений всасывания, поэтому энергетическая ценность пищи должна быть повышена; показано кормление в ночные часы. При недостаточном эффекте следует присоединить парентеральное питание в течение нескольких недель, месяцев [3].

Поступление длинноцепочечных жирных кислот в толстую кишку провоцирует ускорение транзита, снижение всасывания воды и тем самым усугубляет диарею. Жирные кислоты угнетают деятельность бактерий, ферментирующих углеводы, и связывают кальций, цинк и магний. Последнее способствует нарастанию диареи, всасыванию окасалатов и повышению риска уролитиаза. При подборе диеты следует отдавать предпочтение включению триглицеридов со средней и короткой длиной цепи, способных всасываться как в тонкой, так и в толстой кишке, например продуктов на основе кокосового и пальмового масел, питательных смесей “Пептамен”, “Клинутрен” [22]. Углеводы в диете таких пациентов должны быть представлены преимущественно полисахаридами (в составе киселей, каш и супов из гречневой, овсяной, перловой, пшенной, кукурузной круп, картофельного пюре, заварного несладкого и нежирного крема). Прием большого количество моно- и олигосахаридов несет риск лактатацидоза в результате гиперпродукции молочной кислоты тонкокишечными лактобациллами и микрофлорой толстой кишки при pH кала выше 6,5 [6].

При сохраненной толстой кишке существенные нарушения водно-электролитного баланса наблюдаются редко. В случае снижения содержания натрия в течение дня рекомендуется принимать внутрь изотонический глюкозо-солевой раствор в количестве, определяемом степенью дегидратации (обычная физиологическая потребность составляет около 30 мл/кг массы).

В большинстве случаев бывает необходимым поддерживающее лечение витамином В12, препаратами селена. У некоторых больных возникает необходимость возмещения дефицита цинка, эссенциальных жирных кислот, жирорастворимых витаминов А, Е, D, К.

Лечение диареи. Диарея при синдроме короткого кишечника носит преимущественно характер осмотической и отчасти гиперсекреторной и гиперкинетической, обусловленной нарушением секреции гастро-интестинальных гормонов. При уменьшении объема потребляемой через рот пищи диарея регрессирует, и в ряде случаев может потребоваться временное парентеральное питание. Принципы медикаментозного лечения диареи сходны с таковыми при еюностомии: назначение лоперамида в дозе 2-8 мг за полчаса до приема пищи, кодеина фосфата в дозе 30-60 мг перед едой. Если резецированы 100 см и более терминальной части подвздошной кишки и в развитие диареи вносит вклад мальабсорбция желчных кислот, целесообразно назначение холестирамина.

У пациентов с тонко-толстокишечным анастомозом зафиксированы эпизоды спутанности сознания, причинами которых могут послужить снижение содержания магния ( 1

Ссылка на основную публикацию