Опасные проявления синдрома Вискотта-Олдрича. Первичный иммунодефицит- Синдром Вискотта-Одрича

Синдром Вискотта-Олдрича: причины развития, признаки и проявления, диагноз, как лечить

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) — наследственная патология, обусловленная дефицитом особого белка WASp, обеспечивающего взаимодействие между клетками крови. Он принимает непосредственное участие в процессе свертывания крови при повреждении кровеносных сосудов, а также в поддержании иммунной защиты организма от патогенных и условно-патогенных микробов. СВО относится к группе первичных иммунодефицитных состояний, обусловленных поражением Т- и В — лимфоцитов, продуцирующих антитела. Дефицит тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости и массивной кровопотере. Заболевание проявляется триадой симптомов — экземой, первичным иммунодефицитом и тромбоцитопенией.

СВО является редкой Х-сцепленной рецессивной патологией, при которой женщины считаются носителями мутантного гена. При этом сами они не болеют, а передают поврежденный ген детям. Это легко объяснить наличием у них здоровой аналогичной хромосомы, которая не позволяет недугу развиться. У сыновей болезнь проявится клинически, а дочери становятся носителями мутантного гена.

Принципы наследования СВО

Синдром впервые был описан в 1937 году немецким педиатром Вискоттом. Он наблюдал за тремя братьями, у которых имелись проявления тромбоцитопении, рецидивирующих инфекций уха, экземы. В 1954 году детский врач из Америки Олдрич определили характер наследования заболевания. Спустя много лет был выявлен ген, мутации которого приводят к синдрому. В 50-х и 60-х годах 20-го века синдром вошел в список первичных иммунодефицитов на основании признаков иммунной недостаточности у больных.

Патология иммунной системы развивается в период эмбриогенеза. Врожденный иммунодефицит приводит к развитию тяжелых инфекционных недугов. Он часто сочетается с тромбоцитопенией и экземой на лице, конечностях или всего тела. У больных СВО значительно повышается риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Дети с данной патологией в наибольшей степени подвержены бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.

СВО встречается у 4-10 из 1 миллиона родившихся живыми детей. Географический фактор при этом не имеет значения. Страдают патологией исключительно мужчины. Женщины же являются гетерозиготными носителями патологии.

ребенок с синдромом Вискотта-Олдрича

Выделяют три формы СВО:

  • Легкая форма – микротромбоцитопения, иммунодефицит, отсутствие экземы, нечастые инфекции, проходящие без осложнений;
  • Среднетяжелая и тяжелая формы фактически мало чем отличаются друг от друга и проявляются экземой, плохо поддающимися лечению аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями.

Этиология

СВО — генетически детермированная патология, в основе которой лежит мутация гена, ответственного за синтез белка, функция которого до конца не известна. Его дефект, недостаток или полное отсутствие приводят к нарушению иммунной защиты и работы свертывающей системы крови. У больных с СВО в результате мутации развивается иммунодефицит и тромбоцитопения.

Иммунодефицит обусловлен неспособностью иммунокомпетентных клеток воспринимать информацию об антигенах и продуцировать антитела. Подобные расстройства связаны с нарушениями белкового обмена. При снижении иммунной защиты организма возникают острые инфекции различной этиологии у людей с СВО.

Поражение белковых молекул, участвующих в процессе тромбоцитообразования, приводит к снижению количества и ухудшению качества этих клеток. В результате возникают частые кровотечения, экземы, язвы на коже. Аномально уменьшенные в размерах тромбоциты перестают выполнять свои функции в полном объеме и разрушаются в селезенке. Это приводит к тромбоцитопении и спленомегалии. У больных часто появляются синяки и петехии, кровотечения из носа и десен, кровавый понос. Причиной плохого самочувствия у таких больных становится анемия.

Основные типы мутации генов при СВО:

  1. Мутации гена, приводящие к образованию усеченного белка, вызывают СВО с тяжелым течением и ярко выраженной симптоматикой. Когда выработка белка полностью прекращается, возникает «классическая», самая опасная, форма болезни.
  2. Мутации гена, кодирующего нормальную длину белка, приводят к развитию типичной формы СВО. Выработка некоторого количества измененного белка проявляется среднетяжелым течением синдрома.

Оба типа генетических мутаций могут привести к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям у больных.

Мутантный ген, носителем которого является беременная женщина, передается по наследству детям следующими способами:

  • в 25% случаев беременности рождается здоровая дочь-носительница,
  • в 25% – здоровая дочь,
  • в 25% – больной сын,
  • в 25% – здоровый сын.

Симптоматика

СВО проявляется симптомами атопического дерматита и геморрагического синдрома. Дефицит В- и Т-лимфоцитов приводит к часто повторяющимся и тяжело протекающим инфекционным процессам. У больных развиваются заболевания ЛОР-органов, бронхов и легких, кожи, почек и пищеварительного тракта.

Чаще всего организм поражают инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами — золотистым стафилококком, гемолитическим стрептококком, синегнойной палочкой, некоторыми энтеробактериями, а также патогенными грибками и вирусами. Бороться с оппортунистическими инфекциями очень сложно, поскольку аутофлора, вызывающая воспаление, присутствует на всей поверхности тела человека. У больных часто рецидивирует герпетическая инфекция, проявляющаяся ангинами, стоматитом, поражением половых органов. Активируются вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. Организм не может противостоять бактериальной атаке, поскольку имеется неполноценность белков, подавляющих размножение микробов и уничтожающих их.

Симптомы СВО впервые проявляются на первых месяцах жизни. С возрастом они прогрессируют. У мальчиков с синдромом Вискотта – Олдрича возникают следующие клинические признаки:

  1. наружные кровотечения при травматическом повреждении, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
  2. внутренние кровотечения — желудочно-кишечное, подкожное, внутрисуставное;
  3. признаки анемии — головокружение, слабость, упадок сил, тошнота;
  4. гематурия, кровь в кале, кровавая рвота;
  5. боль в суставах;
  6. экзема — поражение кожи аллергической природы с образованием гиперемированных пятен, язв и эрозий на лице, конечностях и ягодицах;
  7. зудящие шелушащиеся высыпания на коже, напоминающие клиническую картину атопического дерматита и возникающие в межсезонье в ответ на аллергенный агент.

Проявления синдрома Вискотта-Олдрича

На фоне кровопотери снижается общий гемоглобин и возникает гипоксия тканей. Компенсаторно повышается давление и увеличивается нагрузка на миокард и стенки сосудов. Так развивается сердечная недостаточность. Эндотелий сосудов легко повреждается и плохо восстанавливается, приводя к опасным для жизни сосудистым катастрофам.

Тяжесть клинических проявлений может варьироваться от проходящей тромбоцитопении с незначительными геморрагическими признаками до тяжелого заболевания с выраженным симптомами инфекционных и аутоиммунных нарушений. Симптомы СВО ухудшают общее состояние больных и выбивают их из привычного ритма жизни.

Дети, дожившие до 10 лет, обычно страдают хотя бы одним, а чаще несколькими, аутоиммунными заболеваниями – васкулитом, гемолитической анемией, полиартритом. Постоянные васкулиты приводят к гибели пациентов от острой коронарной или мозговой недостаточности. Подавление активности иммунных клеток или снижение их количества приводит к развитию онкозаболеваний — лейкоза или лимфомы. Осложнениями частых инфекционных заболеваний становятся тяжелые пневмонии и сепсис.

Диагностические мероприятия

Синдром Вискотта-Олдрича подозревают у всех мальчиков с кровотечениями и врожденной тромбоцитопенией. Признаки острых инфекций и аутоиммунных расстройств могут отсутствовать или быть слабо выраженными.

16-летний мальчик с СВО

  • Чтобы подтвердить или опровергнуть предполагаемый диагноз, специалисты собирают анализ и выслушивают жалобы больных. Особого внимания заслуживает время возникновения кровотечения, его характер, симптомы инфекционных болезней.
  • Поскольку СВО является наследственным заболеванием, очень важен анализ семейного анамнеза. Его выявление у родственников считается важным диагностическим критерием.
  • Затем специалисты переходят к общему осмотру больного, во время которого обнаруживают многочисленные гематомы, петехии и экземы.
  • Данные гемограммы — тромбоцитопения, анемия.
  • Иммунограмма — снижение иммуноглобулинов М, повышение иммуноглобулинов A и E, нормальный уровень иммуноглобулинов G.
  • В ходе генетического исследования выявляют мутации в гене, кодирующем синтез белка, ответственного за иммунную защиту организма.
  • Больным с СВО показана консультация специалистов в области аллергологии, иммунологии, гематологии, медицинской генетики.

Диагностика СВО является сложной и многоуровневой, определяющей дальнейшее лечение больных.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича относится к неизлечимым наследственным патологиям. Все лечебные манипуляции носят исключительно симптоматический характер, поскольку невозможно изменить геном человека. Их основная цель — уменьшить выраженность клинических проявлений и облегчить состояние больных, не допустив дальнейшего прогрессирования недуга и развития опасных осложнений.

Консервативная терапия

Терапевтические процедуры позволяют лишь увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных.

  1. Пациентам проводят иммуномодулирующую и иммуносупрессивную терапию: вводят иммуноглобулины и назначают курсовой прием цитостатиков. Иммуносупрессоры подавляют собственные иммунокомпетентные клетки для того, чтобы не отторгался трансплантат.
  2. Для лечения экземы применяют местные и системные кортикостероиды. Десенсибилизирующие средства и гормональные мази снимают зуд и гиперемию экземных проявлений, а также оказывают противоаллергическое действие.
  3. При выраженных признаках геморрагического синдрома показано переливание крови, эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Объемные инфузии восполняют недостаточность свертывающей системы крови.
  4. Препараты железа назначают больным с анемией – «Сорбифер Дурулес», «Феррум лек», «Гемофер».
  5. Противомикробное лечение показано всем больным с признаками инфекционного поражения внутренних органов. Обычно используют антибиотики из группы цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллинов.
  6. Противовирусные препараты – «Валтрекс», «Ацикловир», «Ингавирин».
  7. Противогрибковые препараты назначают часто с профилактической целью – «Нистатин», «Флюконазол», «Кетоконазол».

Хирургическое лечение

Трансплантация костного мозга проводится в специализированных клиниках. В настоящее время этот метод является основным и самым эффективным в лечении СВО. Пациентов помещают в стерильный бокс. Подобная изоляция позволяет минимизировать их контакты с патогенными биологическими агентами — бактериями, вирусами, простейшими, грибами. После относительной стабилизации общего состояния больной получает костный мозг донора, который заранее подбирают по гистосовместимости и особым способом подготавливают для пересадки. После успешного завершения реабилитационного периода новая, хорошо прижившаяся ткань начинает полноценно функционировать. Трансплантация костного мозга — эффективная лечебная процедура, нередко осложняющаяся проблемами с поиском донора, риском разрушения пересаженной ткани и частым развитием посттрансплантационных осложнений. Пересаженные стволовые клетки продуцируют достаточное количество здоровых тромбоцитов. Правильно подобранная поддерживающая терапия позволяет иммунной системе пациента «привыкнуть» к чужеродным тканям и не пытаться их ликвидировать. Эта операция отличается высокой стоимостью и отсутствием гарантий.

Спленэктомия помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не вылечить его. В селезенке тромбоциты подвергаются массивному разрушению. Удаление органа спасает больных от кровотечений. При этом повышается риск развития септических состояний. После операции у больных повышается число тромбоцитов в крови и увеличивается их размер. У детей, перенесших спленэктомию, намного чаще возникают острые инфекционные заболевания, чем у остальных.

Генотерапия в настоящее время разрабатывает способы, с помощью которых возможно изменение набора генов в пораженных клетках. Для этого необходимо внести в клетку нужный ген, а дефектный удалить, чтобы не дать ему возможности запустить патологический процесс.

Чтобы избежать развития острой инфекции, аутоиммунного заболевания или онкопатологии, больным необходимо соблюдать рекомендации врачей:

  • не прививаться живыми вакцинами,
  • не давать больным детям аспирин и другие препараты из группы НПВС,
  • избегать травм, ушибов, порезов,
  • маленьким детям носить каски и щитки, защищающие голову и суставы от повреждений,
  • укреплять иммунитет,
  • ограничивать контакты со сверстниками,
  • дважды в сутки проводить влажную уборку с дезинфицирующим средством,
  • мыться с использованием специальных гипоаллергенных средств,
  • соблюдать гипоаллергенную диету.

Без лечения прогноз СВО неблагоприятный. Смерть больных может наступить от кровопотери или септических осложнений. Периодические курсы поддерживающей терапии увеличивают продолжительность жизни больным и улучшают ее качество. Многие мальчики превращаются в зрелых мужчин, работают, заводят семьи.

В настоящее время пересадка костного мозга — единственно правильный метод лечения, эффективность которого резко падает без здорового гистосовместительства. Все больные должны пожизненно соблюдать рекомендации врачей и принимать назначенные ими медикаменты.

Видео: о детях с синдромом Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича ( Синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита )

Синдром Вискотта-Олдрича – это иммунодефицитное наследственное заболевание, которое характеризуется экземой, геморрагическим синдромом, высокой вероятностью развития опухолей, инфекционных и аутоиммунных болезней. Ключевыми симптомами являются длительные кровотечения при травмах, частые носовые кровотечения и гематомы, рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожная сыпь, провоцирующая зуд и чувство жжения. Диагноз устанавливается на основе клинико-анамнестического обследования, результатов общего анализа крови, исследования иммунитета и биогенетического теста. Лечение включает трансплантацию гемопоэтических клеток и паллиативную терапию.

МКБ-10

  • Причины
  • Патогенез
  • Классификация
  • Симптомы
  • Осложнения
  • Диагностика
  • Лечение синдрома Вискотта-Олдрича
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (СВО) используется термин синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита, а также аббревиатура WAS, происходящая от английского «Wiskott-Aldrich syndrome». Заболевание названо по фамилиям американских исследователей. Э. Вискотт в 1937 году описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у мальчиков из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 80-х и начале 90-х годов установил, что патология является наследственной и сцепленной с полом, определил расположение гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая – 1 случай на 1 млн. новорожденных мальчиков. Отмечены единичные случаи данной болезни у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной хромосомы X.

Причины

СВО – наследственная болезнь. Причиной ее развития является мутация в гене WAS, ответственном за синтез белка иммунных клеток. Ген локализован в X-хромосоме в регионе Хр11.23. В настоящее время выявлено более 300 вариантов мутаций гена WAS, которые приводят к развитию X-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего – к микротромбоцитопении и нейтропении. От характера мутации зависит степень проявления симптомов – от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением онкозаболевания крови, аутоиммунной патологии.

Тип наследования синдрома – X-сцепленный рецессивный. У мужчин имеется лишь одна X-хромосома, если она оказывается дефектной, заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную хромосому Y. Женщины имеют две X-хромосомы. Дефектный ген, расположенный в одной из них, инактивируется, так как является рецессивным. Синдром не проявляется, но женщины остаются носительницами мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоих полов (сыновья болеют, дочери – носительницы).

Патогенез

Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, который присутствует в клетках системы иммунитета. Он производится гемопоэтическими стволовыми клетками – самыми ранними предшественниками элементов крови, расположенными в красном костном мозге. WASP участвует в перестройке и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач, внутриклеточном транспорте белков. При его отсутствии или недостаточном производстве образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, отвечающих за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.

Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Степень выраженности клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариативны, у большинства пациентов диагностируется болезнь слабой и умеренной тяжести. Тяжелое течение встречается редко.

Классификация

Единая классификация синдрома Вискотта-Олдрича отсутствует. В клинической практике распространено использование балльной системы, в основе которой лежит утверждение, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большей части – иммунодефицитное состояние, а остальные симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:

  1. Легкий СВО. Характеризуется отсутствием экземы или легкой, поддающейся лечению экземой, редкими инфекциями. Оценивается в 1-2 балла.
  2. Классический среднетяжелый СВО. Проявляется рецидивами инфекционных болезней и экземы, умеренными аутоиммунными реакциями. Соответствует 3-м и 4-м баллам.
  3. Классический тяжелый СВО. Пациенты страдают от рекуррентных инфекций, тяжелой экземы, аутоиммунных патологий и злокачественных новообразований. Паллиативное лечение малоэффективно. Выраженность синдрома – 5 баллов.

Симптомы

Клинические признаки тромбоцитопении обнаруживаются с рождения. У младенцев на поверхности кожи видна петехиальная сыпь – небольшие красные пятна, образовавшиеся по причине разрыва мелких кровеносных сосудов и медленной сворачиваемости крови. Выявляются экхимозы – подкожные кровоизлияния пурпурного и голубовато-черного диаметром от 3 мм. Стул содержит примеси крови. Наблюдаются частые кровотечения из носа, кровавая рвота. Снижение свертываемости крови отмечается при инвазивных медицинских процедурах, например, после забора крови для анализа.

Читайте также:  Ромашка от глистов: рецепты отвара и настоя от паразитов

Экзема обычно проявляется с детства, но может отсутствовать на протяжении всей жизни. У малышей до года она схожа с себорейным или пеленочным дерматитом. Возможно развитие генерализованной формы, при которой поражается кожа всего тела ребенка, или локальной, характеризующейся высыпаниями на конечностях. В старшем возрасте экзема нередко ограничивается областями в локтевых сгибах, вокруг кистей рук, под коленными суставами, в складках кожи шеи. У некоторых больных сыпь отсутствует или проявляется крайне редко и слабо, не требует лечения.

Иммунологические нарушения характерны для большинства пациентов. Снижение защитных функций организма приводит к частым отитам, пневмониям, кандидозам, менингитам, энтероколиту, герпесу и кожным инфекционным патологиям. Развиваются хронические формы инфекций с частыми рецидивами, эффективность стандартной терапии низкая. У взрослых возникают аутоиммунные заболевания – больные подвержены гемолитической анемии, васкулитам, тромбоцитопенической пурпуре, воспалительным поражениям почек и кишечника. При классическом тяжелом СВО у подростков и молодых людей формируются злокачественные новообразования, наиболее частым вариантом является неходжкинская лимфома.

Осложнения

При СВО отмечается высокий риск летального исхода. В 59% случаев причиной смерти становятся инфекционные заболевания. Среди них преобладают тяжелые пневмонии и сепсис (заражение крови). На фоне инфекций усиливается геморрагический синдром, а интенсивное расчесывание зон, пораженных экземой, провоцирует развитие грибковых и бактериальных болезней кожи. Около 21% больных погибают в результате внутренних кровотечений. Жизнеугрожающими являются внутричерепные, желудочно-кишечные и внутрилегочные кровоизлияния. У 12% пациентов причиной ранней гибели становится онкопатология, наиболее распространены лимфомы и лейкозы.

Диагностика

Симптомы тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича проявляются сразу после рождения, но диагноз подтверждается на первом-втором году жизни. Первичная диагностика осуществляется неонатологами и педиатрами при участии генетиков. В ходе дифференциальной диагностики исключается тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромбоцитопения с талассемией и X-сцепленный врожденный дискератоз. Проводится различение с лейкоплакией, атрезией слезных желез, анемией и ненаследственной тромбоцитопенией. Комплексное обследование включает следующие процедуры:

  1. Опрос. В беседе с родителями выясняется наличие тромбоцитопений и тяжелых рецидивирующих инфекций среди родственников мужского пола, смертей мальчиков в раннем возрасте из-за инфекций, кровоизлияний и рака крови. Жалобы включают кожную сыпь, кровотечения, частые инфекционные болезни.
  2. Физикальное обследование. При осмотре отмечаются петехии, экхимозы, проявления атопического дерматита, инфекционные очаги на коже. Методом пальпации определяется увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезенки (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия).
  3. Лабораторные исследования. Анализы крови являются наиболее информативными методами диагностики. Выполняется ряд тестов:
  • Клинический анализ крови. Диагностируется тромбоцитопения с уменьшением размеров тромбоцитов. Этот признак уникален, позволяет дифференцировать СВО с другими видами тромбоцитопений.
  • Исследование иммунного статуса. С раннего возраста в иммунограмме обнаруживается лимфоцитопения с наиболее выраженным снижением количества CD8 лимфоцитов. Выявляется нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижение показателя В-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулинов M и G, повышение концентрации иммуноглобулинов A и E.
  • Исследование WASP. Экспрессия белка определяется в клеточных культурах. Результат позволяет с большой вероятностью подтвердить диагноз и составить прогноз заболевания. Полное отсутствие производства WASP отмечается при тяжелых формах синдрома.
  • Молекулярно-генетический анализ. Обнаружение мутации гена WAS выполняется методом ПЦР с последующим секвенированием продуктов реакции. Наличие дефектного гена подтверждает предполагаемый диагноз. В отдельных случаях характер мутации учитывается при составлении прогноза.

Лечение синдрома Вискотта-Олдрича

Терапия проводится методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Пересадка биоматериала здорового человека позволяет полностью устранить гематологический и иммунологический дефекты. При подборе гистосовместимого донора эффективность такого лечения достигает 84-90%. До внедрения трансплантации ГСК в медицинскую практику большинство пациентов доживали лишь до 6-6,5 лет.

Дополнительно назначается паллиативная терапия, которая представлена внутривенным введением иммуноглобулина, профилактическим применением противовирусных и противомикробных лекарств. При выраженном геморрагическом синдроме может быть проведена спленэктомия – хирургическое удаление селезенки. После процедуры отмечается увеличение количества и размера тромбоцитов. При острых бактериальных инфекциях показано лечение антибиотиками широкого спектра действия.

К новым разработкам в лечении СВО относится генная терапия с использованием лентивирусов. Суть метода заключается в заборе стволовых аутологичных клеток у пациента, последующей коррекции генетического дефекта в этих клетках с применением лентивирусного вектора и введении модифицированного материала в организм. В процессе терапии осуществляется уничтожение клеток дефектной иммунной системы. Проводятся экспериментальные исследования данного метода, получены сообщения о его высокой эффективности.

Прогноз и профилактика

Современные методы лечения позволили значительно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. При комплексном подходе к лечению прогноз благоприятный. Профилактика синдрома невозможна, поскольку заболевание является наследственным. Для расчета вероятности рождения больного ребенка необходимо медико-генетическое консультирование супружеских пар из группы риска. Для предупреждения осложнений рекомендуется строго соблюдать правила гигиены, исключить контакты с инфекционными больными, избегать травматизации, использовать специальные гипоаллергенные средства для ухода за кожей ребенка, придерживаться диеты, исключающей попадание аллергенов с пищей.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича — это заболевание, которое характеризуется нарушением функции иммунной системы (иммунодефицитом) и сниженной способностью к образованию тромбов. В медицинской литературе встречается описание этого заболевания как иммунодефицита с тромбоцитопенией и экземой.

Это заболевание в первую очередь влияет на мужчин. Больные синдромом Вискотта-Олдрича имеют микротромбоцитопению, которая проявляется в уменьшении количества и размеров клеток крови, участвующих в процессе свертывания, эти клетки крови называются тромбоцитами. Подобная тромбоцитарная аномалия, которая обычно присутствует у человека от рождения, может привести к легкой «помятости» кожи и периодическим длительным кровотечениям после незначительных травм.

Что такое синдром Вискотта-Олдрича, клиническая картина заболевания

Синдром Вискотта-Олдрича приводит к тому, что несколько типов белых кровяных клеток, которые являются частью иммунной системы, начинают функционировать не нормально или становятся полностью нефункциональными. Этот процесс приводит к повышенному риску некоторых иммунных и воспалительных расстройств. Многие люди с данным заболеванием страдают от экземы, воспалительных заболеваний кожи, характеризующихся аномальными красными пятнами и постоянным раздражением кожи. Больные также имеют повышенную восприимчивость к инфекциям различного типа.

Люди с синдромом Вискотта-Олдрича подвергаются большему риску развития аутоиммунных заболеваний, которые возникают при сбоях работы иммунной системы и атаке организмом собственных внутренних органов или тканей. Велика также вероятность развития некоторых типов рака, например, рака клеток иммунной системы — лимфомы, а также неходжкинской лимфомы.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) является заболеванием, при котором обычно присутствует дефицит иммуноглобулина М (IgM). При подобном дефиците всегда развивается стойкая тромбоцитопения, атопия, клеточный и гуморальный иммунодефицит, а также в несколько раз повышается риск развития аутоиммунных заболеваний и гематологических злокачественных новообразований.

По результатам клинических исследований, проведенных зарубежными медицинскими клиниками, около 84% больных синдромом Вискотта-Олдрича имеют классическую клиническую картину, характерную для тромбоцитопении. При этом около 20% из них страдают от различных гематологических нарушений, а примерно 5% — имеют лишь симптомы инфекционных заболеваний. Исключительно экзема без дополнительных признаков других заболеваний не проявлялась ни у одного участника исследований.

Поскольку заболевание относится к категории Х-хромосомных рецессивных заболеваний, встречается оно в основном у мальчиков. Исследования, направленные на изолированное определение пораженного участка гена, показали, что ген располагается на участке хромосомы Х 11.22-23, его экспрессия ограничена клетками кроветворного происхождения.

Исследователи идентифицировали множество различных мутаций, которые мешают связыванию белков Cdc42 и Rac GTPases. Эти белки принимают участие в формировании цитоскелета лимфоцитов. Актины цитоскелета отвечают за клеточные функции: рост, эндоцитоз, экзоцитоз и цитокинез.

Причины синдрома Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича вызывается различными мутациями в гене, кодирующем определенный белок. Ген данного заболевания расположен на участке Х-хромосомы, а именно на области Xp11.22-23. Ребенок мужского пола, рожденный от женщины-носителя мутации, имеет 50% вероятности данного заболевания, а ребенок женского пола имеет 50% шансов стать носителем синдрома.

Таким образом, единственной причиной синдрома Вискотта-Олдрича является генетическая передача мутантного гена.

С потерей материнских иммуноглобулинов G (IgG), новорожденные с данным видом мутации начинают заболевать различными инфекциями, чаще всего отитом в возрасте 4-8 месяцев. Не исключены пневмония, сепсис, менингит, пневмококковые инфекции, гемофильные инфекции типа В (Hib) и золотистый стафилококк.

Вирусные инфекции при данном заболевании протекают чрезвычайно тяжело. Вирус простого герпеса приводит к инфекциям слизистых оболочек, а ветряная оспа может стать заболеванием, угрожающим жизни. Грибковые инфекции ограничиваются кожным кандидозом.

Заболевание может протекать как в легкой, так и в тяжелой форме. Примерно около 81% больных страдают от экземы на фоне других заболеваний. Могут развиться серьезные осложнения, такие как абсцесс, эритродермия. Развивается аллергия на молоко или другие пищевые продукты, например, орехи.

Симптомы синдрома Вискотта-Олдрича

Симптомы синдрома Вискотта-Олдрича многочисленны и проявляются в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний или других факторов. Для точной диагностической картины требуется наблюдение за внешним видом пациента и контроль умственного и физического развития.

Основные симптомы следующие:

  • экзема, пурпура, тромбоцитопения;
  • импетиго;
  • фурункулы;
  • абсцессы.

Кожа становится плотной, глянцевой, приобретает красный или бордовый оттенок. Некоторые участки становятся шершавыми, жесткими и болезненными.

Симптомы со стороны других органов тела:

  • аномалии барабанной перепонки;
  • воспаление придаточных пазух носа;
  • инфекции слизистых оболочек;
  • синоназальные инфекции;
  • фарингит;
  • молочница (во рту, в области половых органов);
  • легочные инфекции, например, бронхит, пневмония;
  • лимфаденит;
  • гепатоспленомегалия;
  • астма;
  • хрипы в бронхах и легких.

Неврологические симптомы:

  • внутричерепное кровотечение;
  • лимфома;
  • менингит;
  • бессонница;
  • дезориентация.

В течение первого года жизни ребенка синдром Вискотта-Олдрича проявляется характерным трио симптомов:

  • кровотечениями;
  • экземой;
  • сопутствующими инфекциями.

Поскольку ребенок в возрасте до года еще не умеет разговаривать и объяснять, где именно ощущает боль, распознать заболевание можно по явным признакам, таким как кровавый понос, быстро появляющиеся синяки и петехии, а также грибковые инфекции на слизистой рта и половых органов. Иногда комплексное сочетание трех симптомов отсутствует, вместо этого может наблюдаться:

  • только тромбоцитопения;
  • только гематологические нарушения;
  • только инфекционные проявления;
  • только экзема;
  • аутоиммунные явления;
  • злокачественные опухоли (лимфомы).

У больных детей длительное время не заживает пупочная рана. Степень развития экземы может колебаться от умеренной до тяжелой. Облегчение больным приносит уход с использованием увлажняющих кремов и кремов со стероидами.

Распространенным симптомом также является аллергический ринит. У взрослых больных с синдромом Вискотта-Олдрича развиваются аутоиммунные заболевания, а также злокачественные новообразования, в особенности неходжкинская лимфома.

Методы лечения синдрома Вискотта-Олдрича

В настоящее время лечение синдрома Вискотта-Олдрича базируется на своевременном устранении симптомов. Употребления аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов следует избегать, поскольку они могут помешать качественной функции тромбоцитов. Защитный шлем может защитить детей младшего возраста от кровоизлияния в мозг, которое является следствием черепно-мозговых травм, полученных при падениях. Пациентам с особо низким уровнем тромбоцитов рекомендуется переливание тромбоцитов или удаление селезенки (спленэктомия). При частых инфекциях показано внутривенное введение иммуноглобулинов.

Анемию устраняют приемом препаратов, содержащих железо.

Поскольку при синдроме Вискотта-Олдрича прежде всего происходит нарушение функции кроветворных тканей, большую вероятность выздоровления дает трансплантация стволовых клеток, осуществляемая путем переливания пуповинной крови или пересадки костного мозга.

По материалам:
Donald A Dibbern, Jr, MD; Chief Editor: Michael A Kaliner, MD
Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD
Lister Hill National Center for Biomedical Communications
Wikipedia, the free encyclopedia
Boston Children’s Hospital

Список продуктов, которых важно обдавать кипятком перед употреблением

Синдром Вискотта Олдрича Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сибгатуллина Ф. И., Фаткуллина Р. Г.

В статье представлены данные литературы по этиологии, диагностике синдрома Вискотта Олдрича и описание собственных наблюдений больных.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сибгатуллина Ф. И., Фаткуллина Р. Г.

Syndrome Wiskott Aldrich

The article presents the literature on the etiology, diagnosis, syndrome Wiskott Aldrich and description of his own observations of the patients.

Текст научной работы на тему «Синдром Вискотта Олдрича»

140 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (SB) сентябрь 2011 г.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Ф.И. СИБГАТУЛЛИНА, Р.Г. ФАТКУЛЛИНА 616.8-008.6

Детская республиканская клиническая больница М3 РТ, г. Казань

Синдром Вискотта — Олдрича

ІСибгатуллина Фарида Ильдусовна

кандидат медицинских наук, врач иммунолог-аллерголог

420138, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140, тел. (843) 269-50-10

В статье представлены данные литературы по этиологии, диагностике синдрома Вискотта — Олдрича и описание собственных наблюдений больных.

Ключевые слова; дети, синдром Вискотта — Олдрича, диагностика, лечение.

F.I. SIBGATULLINA, R.G. FATKULLINA

Children Republican Clinical Hospital Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan.

Syndrome Wiskott — Aldrich

The article presents the literature on the etiology, diagnosis, syndrome Wiskott — Aldrich and description of his own observations of the patients.

Keywords; children, Wiskott — Aldrich, diagnosis and treatment.

Синдром Вискотта — Олдрича (Wiskott — Aldrich sindrom — WAS) впервые описан в 1937 г., когда A. Wiskott сообщил о семье, в которой трое мальчиков имели тромбоцитопению в сочетании с тяжелой зкземой и повторными инфекциями, в то время как четверо их сестер были здоровы. Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, было выявлено R. Aldrich. Место расположения гена WAS было определено на коротком плече Х-хромосомы в 1988 г, а в 1994 г. был клонирован ген WAS, расположенный на Хр.11.22. Ген кодирует богатый пролином протеин — Wiskott — Aldrich syndrome protein (WASP). Уникальные функции WASP до конца еще не изучены. Уровень экспрессии WASP зависит от типа мутации гена WAS. Выявлены четкие корреляции между экспрессией WASP и клиническими проявлениями заболевания. При полном отсутствии экспрессии WASP отмечается более тяжелое течение геморрагического синдрома и частота бактериальных инфекций в 4 раза выше, чем у WASP-позитивных пациентов. Помимо классической выделена более легкая форма WAS, названная Х-сцепленной тромбоцитопенией (Х-linked thrombocytopenia — XLT). XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита и экземы. Имеется несколько описаний атипичного WAS у девочек. Частота встречаемости WAS составляет, по данным литературы, 4:1000000 родившихся живыми мальчиков. Средняя продолжительность жизни — 6,5 года. Ведущая причина смерти: инфекции — 59%, кровотечения — 27%, онкологические заболевания — 12%.

В 1999 г. эксперты ESID (European Society for Immunodefi-

ciency Diseases) и PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) систематизировали накопленные клиницистами знания о наиболее распространенных формах первичных иммунодефицитов (ПИД) и создали диагностические протоколы, которыми пользуется большинство врачей-иммунологов во всем мире. Для WAS диагноз достоверен: у пациентов мужского пола с врожденной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше 70 000), уменьшенным диаметром тромбоцитов до 1,82 + 0,12 мкм (N-2,3+0,12) и имеющих хотя бы один из следующих признаков:

— отсутствие WASP mRNA при анализе лимфоцитов методом northern blot;

— отсутствие WASP-протеина в лимфоцитах.

Врожденная тромбоцитопения с уменьшенным размером тромбоцитов является главным диагностическим признаком WAS. У многих пациентов заболевание дебютирует с диареи с кишечным кровотечением на первом месяце жизни. Экзема развивается у многих, но не у всех больных. Характерны отиты, синуситы, тяжелые инфекции, вызванные Herpes simplex, ЦМВ и EBV. При WAS повышена частота развития аутоиммунных заболеваний (васкулит, гемолитическая анемия, гломерулонефрит) и опухолей (лейкоз, лимфома, EBV-ассоциированная опухоль головного мозга). Очень редко пациенты с WAS имеют умеренную тромбоцитопению (50 000-100 000 тромбоцитов) без каких-либо других проявлений.

Читайте также:  Особенности применения Панангина или Рибоксина в клинической практике, что лучше приобрести, какова эффективность препаратов

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 141

Единственным методом лечения до последнего времени считалась пересадка аллогенного костного мозга или стволовых клеток. Успех операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% — при га-плоидентичной трансплантации.

С 2008-2009 гг. начаты работы по генной терапии синдрома Вискотта — Олдрича во Франции и Германии. Паллиативное лечение включает заместительную терапию ВВИГ 0,4г/кг 1 раз в месяц (интратект, интраглобин, октагам, гамунекс и др.), профилактическую противомикробную, противогрибковую и противовирусную терапию. Для уменьшения геморрагического синдрома применяется спленэктомия. Аутоиммунные осложнения могут значительно ухудшить прогноз и даже явиться причиной неблагоприятного исхода. Наряду с тромбоцито-пенией, возникающей из-за отсутствия специфического белка, может развиться и иммунная тромбоцитопения, значительно увеличивающая риск развития и тяжесть кровотечений. Развитию иммунной тромбоцитопении способствуют частые переливания препаратов крови, особенно тромбоцитов, поэтому трансфузии тромбоцитов следует проводить только при тяжелых, не купирующихся другими методами кровотечениях. В случае развития аутоиммунных осложнений, применяют иммуносупрессивную терапию, включающую глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты.

Регистр детей с первичными иммунодефицитами в детской республиканской клинической больнице МЗ РТ ведется с 1994 г. С этого времени нами зарегистрировано 8 больных с синдромом Вискотта — Олдрича в возрасте от 2 месяцев до 6 лет из 5 семей. С учетом того, что ежегодно в Татарстане рождается около 45 000 детей, частота встречаемости данного синдрома в нашем регионе составляет 1,2:100 000.

Диагноз синдрома Вискотта — Олдрича у обследованных детей был поставлен на основании характерных клинических и иммунологических признаков и данных семейного анамнеза. Характерные признаки заболевания (геморрагический синдром, экзема, инфекции) у 7 из 8 детей возникли очень рано — в первые 2-4 недели жизни. Лишь у одного ребенка симптомы развились постепенно (отставание в физическом развитии, нетяжелые инфекции, невыраженный геморрагический синдром в виде носовых кровотечений, петехий и экхимо-зов). Родители обратились за медицинской помощью только в возрасте 2 лет 4 месяцев. Диагноз при жизни данному ребенку не был поставлен, лишь ретроспективно после рождения в этой семье еще 2 больных мальчиков. Необходимо отметить, что основным начальным клиническим симптомом у 6 из 8 больных была диарея с кишечным кровотечением и петехиальная сыпь на теле. Экзема, нетяжелая по течению, была у всех детей, проявлялась рано (в первые недели жизни), в отличие от атопического дерматита, который обычно дебютирует после 3 месяцев. Без лечения больные не прибавляют в весе и отстают в физическом развитии. Необходимо отметить, что главный диагностический признак синдрома Вискотта — Олдрича тром-боцитопения менее 70 000 регистрируется после 2-месячного возраста, а в первые недели жизни уровень тромбоцитов у 4 детей из 6 колебался на цифрах 330 000-104 000, что помешало своевременной диагностике синдрома Вискотта — Олдрича. Ошибочные диагнозы, которые были выставлены в первое время детям, были: неспецифический язвенный колит (НЯК), хронический миелолейкоз, гистиоцитоз.

У 4 детей было проведено молекулярно-генетическое исследование в Центре молекулярной генетики (г. Москва), и у всех были обнаружены различные мутации в гене WASP: 4 детей получили специализированную помощь в отделении иммунопатологии Российской детской клинической больницы г. Москвы, пятеро детей умерли (В.К. в 2,5 мес. от кровоизлия-

ния в головной мозг, Г. А. — в 5мес. от инфекции, В. И. — в 1 год 9 мес. от инфекции, Х.А. — в 3 года и Х.И — в 3 года 11 мес. от инфекции).

Мальчик М.Н. Болен с 1 месяца: жидкий стул, периодически кровь в стуле. С 2 месяцев высыпания на коже. В 3 месяца перенес правостороннюю сегментарную пневмонию, стал отставать в физическом развитии. В 5 месяцев появилась множественная петехиальная сыпь на шее и животе, фурункулы на волосистой части головы. Лечился в детской больнице г. Нижнекамска с диагнозом «тромбоцитопатия»! Впервые сделан анализ крови на тромбоциты в поликлинике в возрасте 7 месяцев. Количество тромбоцитов было 40 000, гемоглобин 81 г/л, СОЭ 65мм/час. Обнаружено и увеличение селезенки — + 4-5см. С диагнозом «острый лимфобластный лейкоз» больной был госпитализирован в ДРКБ г. Казани. После исключения системного заболевания крови ребенок был направлен в отделение клинической иммунологии РДКБ г. Москвы с диагнозом «синдром Вискотта — Олдрича». Выявлено полное отсутствие экспрессии белка WASP. Проведено HLA-типирование с родной сестрой, выявлена полная совместимость сибсов по HLA. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания, в отделении трансплантации костного мозга РДКБ г. Москвы проведена мие-лоинфузия костного мозга от HLA — идентичного сиблинга. Однако произошло отторжение. В настоящее время сохраняется тромбоцитопения 20 000-30 000, что требует проведения повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, от которой родители отказались. Больной находится на паллиативном лечении.

Мальчик Т.Р Болен с 2-недельного возраста: повышение температуры, кровь в стуле, диарея, петехиальная сыпь на лице, корочки за ушами. Ребенок дважды госпитализировался в детскую инфекционную больницу г. Казани с диагнозом: ОКИ. Анемия. Везикулопустулез. Тромбоцитопатия. С подозрением на неспецифический язвенный колит переведен в ДРКБ г. Казани. В ДРКБ получал терапию неспецифического язвенного колита без эффекта. В возрасте 1-2 месяцев число тромбоцитов было на уровне 120 000-140 000-339 000, что повлияло на диагностику синдрома Вискотта — Олдрича. Только в возрасте 2 месяцев количество тромбоцитов снизилось до 50 000-11 000 и в дальнейшем сохранялось на этом уровне все последующее время. Больной был направлен в отделение клинической иммунологии РДКБ г. Москвы. При обследовании было выявлено полное отсутствие экспрессии белка WASP, мутации в СВО — гене IVS3+1gt. В возрасте 5 лет больному было предложено лечение в педиатрической клинике г. Ганновера (Германия) для проведения нового вида лечения — генной терапии. С 08.09.09. по 16.09.09. ребенок находился на лечении в Клинике педиатрической гематологии и онкологии Ганновера (Германия). 23-24.09.09 был проведен аферез костно-мозговых клеток. 29.09.09. введены генномодифицированные стволовые клетки крови. В настоящее время ребенок находится под наблюдением. Результаты проведенного лечения расцениваются как благоприятные.

До последнего времени синдром Вискотта — Олдрича считался заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Выживаемость больных составляла обычно не более 6,5 года. Основным методом лечения при отсутствии перспектив трансплантации костного мозга считается паллиативная терапия, которая сводится к своевременному и регулярному введению внутривенного иммуноглобулина, постоянной профилактической антибактериальной и противовирусной терапии, своевременной спленэктомии и, при необходимости, иммуносупрессии. Работы по генной терапии открывают новые возможности благоприятного прогноза в лечении этого потенциально смертельного заболевания.

Синдром Вискотта-Олдрича

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Является сцепленным с Х-хромосомой наследственным заболеванием. Причиной развития синдрома Вискотта – Олдрича являются мутации гена, который кодирует белок синдрома Вискотта – Олдрича (БСВО, WASP – Wiskott-Aldrich syndrome protein), цитоплазматический протеин, необходимый для нормального обмена сигналами между Т- и В-лимфоцитами.

В связи с нарушением функционирования Т- и В-лимфоцитов у пациентов развиваются инфекции, вызванные гноеродными бактериями и оппортунистическими организмами, особенно вирусами и Pneumocystis jirovecii. Частыми являются инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы и вирусом простого герпеса.

Клинические проявления

Первыми проявлениями часто являются геморрагические (обычно кровавый понос), а затем рецидивирующие инфекции дыхательных путей, экзема и тромбоцитопения.

Опухоли, особенно вирусные В-клеточные лимфомы (ВЭБ+) и острый лимфобластный лейкоз, развиваются у около 10% пациентов > 10 лет.

Диагностика

Определение количества и объема тромбоцитов

Исследование функции лейкоцитов (например, хемотаксис нейтрофилов, функция Т-клеток)

Диагноз синдрома Вискотта-Олдрича основан на следующих критериях:

Снижение количества Т-клеток и функции

Повышенные уровни IgE и IgA

Низкие уровни IgМ

Низкие или нормальные уровни IgG

Снижение цитотоксичности естественных киллеров

Нарушенный хемотаксис нейтрофилов

Могут наблюдаться частичные дефекты антител к полисахаридным антигенам (например, к антигенам групп крови А и В). Тромбоциты маленькие, с дефектами, разрушение их в селезенке увеличено, что ведет к тромбоцитопении. Для подтверждения диагноза может использоваться анализ мутаций.

Рекомендовано генетическое тестирование для родственников 1-й степени родства.

По причине увеличения риска развития лимфомы и лейкемии, обычно проводят общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы каждые 6 мес. При наличии острых изменений в симптоматике, связанных с дисфункцией В-клеток, требуется более углубленная оценка.

Лечение

Поддерживающая терапия с профилактическим использованием иммуноглобулина, антибиотиков и ацикловира

При симптоматической тромбоцитопении применяют переливание тромбоцитарной массы и, в редких случаях, спленэктомию

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

При лечении синдрома Вискотта-Олдрича для предотвращения рецидивирующих бактериальных инфекций применяют профилактическую терапию антибиотиками и иммуноглобулином; для профилактики серьезных вирусных инфекций простого герпеса используют ацикловир; при лечении геморрагии используют переливание тромбоцитарной массы. При тяжелой тромбоцитопении возможно применение спленэктомии, но обычно ее избегают по причине увеличения риска сепсиса.

Единственным установленным способом излечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но генная терапия находится на стадии исследования.

Без трансплантации большинство пациентов умирают к 15 годам; однако некоторые пациенты могут дожить до зрелого возраста.

Была ли страница полезной?

Также интересно

Последнее

Компания MSD и Справочники MSD

Компания «Мерк энд Ко. Инкорпорейтед», Кенилворт, Нью-Джерси, США (известная под названием MSD за пределами США и Канады) является мировым лидером в области здравоохранения и работает над оздоровлением мира. От разработки новых терапевтических методов для лечения и профилактики заболеваний — до помощи нуждающимся людям, мы стремимся к улучшению здоровья и благосостояния во всем мире. Справочник был впервые опубликован в 1899 году в качестве общественной инициативы. Продолжателем дела этого замечательного ресурса является Справочник Merck Manual в США и Канаде и Справочник MSD Manual за пределами Северной Америки. Узнайте больше о наших обязательствах в рамках программы Глобальная база медицинских знаний.

  • О нас
  • Юридическая оговорка
  • Разрешение
  • Конфиденциальность
  • Настройки файлов cookie
  • Условия использования
  • Лицензирование
  • Глобальная база медицинских знаний
  • Обратитесь к нам
  • Справочник по ветеринарии (только на английском языке)

This site complies with the HONcode standard for trustworthy health information:
verify here.

Синдром Апера (Аперта)

Что такое синдром Аперта?

Синдром Аперта (синдром Апера или акроцефалосиндактилия 1 типа) — редкое генетическое заболевание, возникающее при рождении. У больных с синдромом Аперта появляются характерные пороки развития черепа, лица, рук и ног.

Синдром Апера характеризуется краниосиностозом, состоянием, при котором фиброзные суставы (швы) между костями черепа преждевременно закрываются. Это может вызвать поражение лицевых костей и привести к тому, что верхняя часть головы будет выглядеть заостренной. При болезни может наблюдаться сращивание пальцев рук или ног. Пострадавшие дети также могут иметь интеллектуальные нарушения. Серьезность симптомов варьируется.

Синдром Аперта почти всегда является результатом новых генетических изменений (мутаций), которые происходят случайно. Редко болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Больные с синдромом могут проходить терапию, направленную на конкретные симптомы, включая реконструктивную хирургию черепа, лица, рук, ног.

Признаки и симптомы

Синдром Аперта характеризуется краниосиностозом, преждевременным закрытием фиброзных суставов (швов) между определенными костями черепа. У детей без краниосиностоза швы позволяют голове расти и расширяться. Затем, эти кости сливаются воедино, образуя череп.

У людей с краниосиностозом мозг все еще растет после преждевременного закрытия этих швов.

Возникающее давление при росте головного мозга может привести к тому, что различные кости черепа и лица деформируются во время развития.

В зависимости от того, какие швы преждевременно закрываются, варьируется степень их тяжести. У большинства больных людей происходит преждевременное закрытие швов между костями, образующими лоб и верхнюю часть черепа. Это приводит к тому, что голова с рождения становится заостренной на верхней части (акроцефалия). Вдобавок, задняя часть черепа может выглядеть сплющенной, с высоким и широким лбом (см. фото выше). На черепе может быть большой «родничок» с поздним закрытием.

У некоторых больных также может быть гидроцефалия, при которой в полостях головного мозга накапливается спинномозговая жидкость. Это может вызвать внутричерепное давление.

Лицевые кости тоже могут быть поражены краниосиностозом. Это может привести к характерным дефектам лица. У пациентов с синдромом Аперта часто наблюдаются широко расставленные глаза (гипертелоризм), выпученные глаза (экзофтальм) или наклоненные вниз глазные щели. У них также могут быть слаборазвитые срединно-лицевые области (гипоплазия верхней челюсти) и расщелина нёба. Правая и левая стороны лица могут быть не симметричными.

Люди с болезнью могут иметь сплющенный нос с низкой переносицей. У людей бывает задержка роста зубов, скученность зубов или открытый прикус.

Если отверстия между носом и горлом сужены или заблокированы, или трахеальный хрящ поврежден, это может помешать дыханию и глотанию. Люди с этими проблемами могут иметь инфекции верхних дыхательных путей, апноэ во сне, недоедание.

Синдром Аперта имеет несколько характерных пороков развития кисти и стопы. У пострадавших людей могут быть короткие, широкие и большие пальцы ног, отклоняющиеся наружу. Они также могут иметь частичное или полное слияние (синдактилию) определенных пальцев рук и ног. Многие больные люди имеют полное слияние костей второго и четвертого пальцев и один единственный сплошной ноготь («варежкообразная» синдактилия). Однако возможны и другие слияния.

Суставы пальцев становятся жесткими к четырем годам. В ногах синдактилия также обычно затрагивает вторые, третьи и четвертые пальцы. Ногти на ногах могут быть частично непрерывными или отдельными. Как правило, синдром поражает верхние конечности сильнее, чем нижние.

Синдром Аперта может влиять и на другие системы органов (см. таблицу).

Причины

Синдром Аперта возникает в результате изменения (мутации) гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (англ. Fibroblast growth factor receptor 2, сокр. FGFR2). Этот ген играет важную роль в развитии скелета. Гены предоставляют инструкции для создания белков, играющих разные роли в организме. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может не работать должным образом. При синдроме Апера мутации в FGFR2 приводят к тому, что эти рецепторы неправильно связываются с факторами роста фибробластов. Это влияет на формирование нормальных швов в мозге и может препятствовать развитию многих других структур в организме. Это неправильное образование является причиной пороков развития, наблюдаемых при синдроме Аперта.

Почти у всех зарегистрированных пациентов расстройство было вызвано одной из двух специфических мутаций гена FGFR2. (Эти мутации обозначены как «Ser252Trp» и «Pro253Arg».) Эти мутации могут вызывать слегка отличающиеся проявления, включая степень выраженности синдактилии (сращивание пальцев). Различные мутации в гене FGFR2 могут вызывать несколько других связанных расстройств, включая синдром Пфайффера, синдром Крузона и синдром Джексона-Вейсса.

У 95% пациентов синдром Апера возникает в результате новой мутации в гене FGFR2. Эти новые мутации появляются случайно по неизвестным причинам (спорадически). Сообщалось, что отдельные случаи заболевания связаны с увеличением возраста отца.

Редко синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Доминантные генетические нарушения возникают, когда необходима только одна копия мутации, чтобы вызвать конкретное заболевание. Риск передачи мутации от больного родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

Синдром Аперта, по оценкам, встречается примерно у одного из 65 000 новорожденных. Мужчины и женщины болеют в относительно равных количествах. С тех пор, как расстройство было первоначально описано в 1894 и 1906 годах было зарегистрировано более 300 новых случаев. Сообщалось, что у людей из Азии самый высокий уровень заболеваемости данным синдромом.

Читайте также:  Тегретол при беременности: влияние на плод, побочные действия

Диагностика

Диагноз чаще всего ставится при рождении или в младенчестве. Пациенты диагностируются посредством клинической оценки и различных специализированных тестов. Определяются физические признаки, такие как аномалии лица или синдактилия.

Скелетные аномалии и врожденные пороки сердца обнаруживаются с помощью визуализации, например компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Нарушение слуха может быть обнаружено во время исследования слуха у новорожденного.

Люди могут также пройти тест на мутации в гене FGFR2, что может обеспечить генетическим диагнозом синдрома Апера.

В некоторых случаях признаки синдрома Аперта могут быть обнаружены до рождения. Это можно сделать с помощью пренатального 2D или 3D ультразвукового исследования или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Ультразвуковое исследование (УЗИ) — неинвазивная процедура, позволяющая получить изображение плода. Процедура может обнаружить различия в форме черепа, аномалии лица и синдактилию. МРТ плода может обеспечить большую детализацию мозга плода, чем УЗИ.

Схожие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Аперта. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

  • Синдром Карпентера — редкое генетическое заболевание, связанное с краниосиностозом, полидактилией или синдактилией. Макушка головы может казаться необычно заостренной (акроцефалия) или голова может казаться короткой и широкой (брахицефалия). Вдобавок, черепные швы часто сливаются неравномерно, в результате чего голова и лицо кажутся асимметричными от одной стороны к другой. В некоторых случаях присутствуют дополнительные физические отклонения, такие как низкий рост, врожденные пороки сердца, легкое или умеренное ожирение, пупочная грыжа или крипторхизм. Многие люди с расстройством страдают от легкой до умеренной умственной отсталости.
  • Синдром Крузона — редкое наследственное заболевание, связанное с краниосиностозом. У людей с синдромом Крузона также имеются пороки развития средней части лица, выпуклые глаза и закупорка дыхательных путей, приводящие к затруднению дыхания и глотанию. У некоторых больных голова очень большая (гидроцефалия). Синдром Крузона обычно не связан с умственной отсталостью или проблемами затрагивающими руки, ноги, кисти или ступни. Синдром Крузона вызывается изменениями в одном из генов FGFR, обычно FGFR2, и наследуется по аутосомно-доминантному типу.
  • Синдром Джексона-Вейсса (СДВ) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся краниосиностозом и аномалиями ног. Диапазон и серьезность симптомов и признаков сильно различаются, даже среди затронутых членов одной семьи. Первичные признаки могут включать необычно плоские, недоразвитые срединно-лицевые области (гипоплазия средней части лица), аномально широкие большие пальцы ног и/или порок развития или слияние определенных костей в ступнях. СДВ может возникать спорадически или наследоваться по аутосомно-доминантному типу.
  • Синдром Пфайффера — редкое генетическое заболевание, характеризующееся краниосиностозом и аномально широкими и отклоненными медиально большими пальцами рук и ног. У большинства пострадавших также наблюдаются выпученные глаза и кондуктивная потеря слуха. Существует три формы синдрома Пфайффера. Типы II и III являются более серьезными. Синдром Пфейффера является аутосомно-доминантным расстройством, связанным с мутациями в генах FGFR2 и FGFR1.

Лечение

Лечение синдрома Аперта варьируется в зависимости от того, какие симптомы наблюдаются у больного. Лечение может потребовать ухода со стороны группы медицинских специалистов, включая педиатров и хирургов, нейрохирургов, врачей, специализирующихся на заболеваниях скелета, суставов и мышц (ортопедов), врачей, специализирующихся на заболеваниях ушей, носа и горла (отоларингологов), врачей, специализирующихся на нарушениях сердечной деятельности (кардиологов).

Специальные методы лечения синдрома Аперта являются симптоматическими и поддерживающими. Краниосиностоз и гидроцефалия могут привести к ненормально повышенному давлению внутри черепа и мозга. В таких случаях для коррекции краниосиностоза может быть рекомендовано раннее хирургическое вмешательство (в течение 2-4 месяцев после рождения). Для пациентов с гидроцефалией операция может также включать введение трубки (шунта) для оттока избыточной спинномозговой жидкости (СМЖ) из головного мозга. СМЖ сливается в другую часть организма, где он абсорбируется.

Корректирующая и реконструктивная хирургия может быть рекомендована для коррекции черепно-лицевых пороков развития. Хирургия также может помочь исправить полидактилию и синдактилию, а также другие скелетные дефекты или физические отклонения. Для больных с врожденными пороками сердца может потребоваться лечение определенными препаратами, хирургическое вмешательство и/или другие терапевтические меры. Для некоторых больных с нарушениями слуха полезны слуховые аппараты.

Раннее вмешательство может быть важным для обеспечения того, чтобы дети с синдромом Аперта полностью раскрыли свой потенциал. Специальные терапевтические мероприятия, такие как физиотерапия, трудотерапия и специализированное обучение также будут полезными.

Для пострадавших лиц и их семей рекомендуется генетическое консультирование. Генетический консультант сможет объяснить причины заболевания. Он также может обсудить возможность рождения новых детей с заболеванием. Дополнительно, для всей семьи необходима психосоциальная поддержка.

Прогноз

Прогноз для детей с синдромом Апера зависит от того, насколько серьезным является состояние и на какие системы организма оно повлияло. Заболевание может быть более серьезным, если повлияет на дыхательную систему ребенка или если внутри черепа вырастит давление, но эти проблемы можно исправить хирургическим путем.

Дети с синдромом часто имеют проблемы с обучением. Некоторые дети страдают более серьезно, чем другие.

Поскольку тяжесть болезни может варьироваться в широких пределах, сложно прогнозировать продолжительность жизни. Заболевание может не оказывать существенного влияния на продолжительность жизни ребенка, особенно если у него нет пороков сердца.

Синдром Апера

Синдром Апера – генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями процессов окостенения черепа и связанными с этим вторичными расстройствами, а также многочисленными пороками развития скелета и конечностей. Симптомами этого состояния являются карликовый рост, башенная форма черепа, расширенная переносица, незаращение твердого нёба, синдактилии на руках и ногах. Диагностика синдрома Апера производится по характерной клинической картине патологии, на основании рентгенологических данных и молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения заболевания не существует, применяют поддерживающую терапию, проводят хирургические вмешательства паллиативного характера.

  • Причины синдрома Апера
  • Симптомы синдрома Апера
  • Диагностика синдрома Апера
  • Лечение синдрома Апера
    • Прогноз и профилактика синдрома Апера
  • Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Апера (акроцефалосиндактилия 1 типа) – генетическая патология, обусловленная нарушением образования некоторых видов соединительной ткани, главным образом костной. Впервые данное состояние было описано в 1906 году французским педиатром Э. Апером, дальнейшие исследования подтвердили генетическую природу этого заболевания. Этиология и молекулярно-генетические механизмы развития синдрома Апера были определены значительно позднее – лишь в 1995 году. Данная патология может наследоваться по аутосомно-доминантному механизму, однако в подавляющем большинстве случаев ее причиной являются спонтанные мутации в половых клетках родителей (так называемые герминативные мутации).

Синдром Апера с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек, его встречаемость составляет в среднем 1 случай на 160 000-200 000 новорожденных. Врачи-генетики в настоящее время относят синдром Апера к особой группе наследственных заболеваний – акроцефалосиндактилиям, характеризующиеся одновременным поражением костей черепа и конечностей. Особенностью этой патологии является важность ее как ранней диагностики, поскольку паллиативные мероприятия в раннем возрасте могут в значительной степени влиять на дальнейшее интеллектуальное развитие больного.

Причины синдрома Апера

Синдром Апера, согласно последним научным данным, обусловлен мутациями гена FGFR2, расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует белок-рецептор фактора роста фибробластов-2, который оказывает значительное влияние на развитие клеток соединительных тканей, в том числе и костной. Значительный размер (20 экзонов) и специфическое расположение гена делают его уязвимым к различного рода повреждениям, которые затем фенотипически проявляются наследственными заболеваниями. Помимо синдрома Апера дефекты гена FGFR2 приводят к развитию таких патологий, как синдром Бира-Стивенсона, синдром Пфайффера, синдром Сетре-Чотзена, краниофациально-скелетно-дерматологическая дисплазия и ряду других. Поэтому исследования данного гена довольно распространены в современной генетике.

Как показали исследования 1995-2000 годов, наиболее часто (в 96% случаев) к развитию синдрома Апера приводят мутации в области 7 экзона гена FGFR2. При этом на долю мутации S252W приходится порядка 74-76% от всех случаев заболевания, а примерно 21-23% вызываются дефектом P253R. Таким образом, причиной подавляющего большинства случаев синдрома Апера являются всего лишь два типа мутации, что упрощает молекулярно-генетическую диагностику этого состояния. Так как эти дефекты относятся к миссенс-мутациям, полученный в результате трансляции такого гена рецептор к фактору роста фибробластов имеет нарушенную структуру и неспособен выполнять свои функции. Это приводит к нарушению процессов окостенения черепа, в частности – к преждевременному зарастанию швов и остановке нормального роста черепной коробки. Дефект рецепторов при синдроме Апера также становится причиной пороков развития иных структур, где участвуют фибробласты (стенки сосудов крупного калибра, сердце, кости лицевого черепа, трахея). Наследуется это состояние по аутосомно-доминантному механизму, но чаще всего имеют место спонтанные мутации.

Кроме того, при синдроме Апера возникает аномальная экспрессия гена KGFR, тоже расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует последовательность белка, являющегося рецептором к фактору роста кератоцитов. Никаких мутаций или других нарушений в структуре KGFR при синдроме Апера выявлено не было, лишь его чрезмерная активность, приводящая к увеличению количества кодируемых им рецепторов. Возможно, это явление объясняется сложными взаимоотношениями генов или же рецептор к фактору роста фибробластов 2 обладает супрессирующим действием на ген KGFR. Результатом аномальной экспрессии этого гена становятся фенотипические нарушения формирования конечностей – различные формы синдактилии, всегда встречающиеся при синдроме Апера, иногда полидактилия.

Симптомы синдрома Апера

Некоторые проявления синдрома Апера заметны с самого рождения – например, синдактилия, которая может быть полной или в виде перепонок. Как правило, срастаются 2, 3 и 4 пальцы на кистях, иногда аналогичный порок возникает и на пальцах ног. Среди неонатологов симптом иногда носит название «среднего пальца» – в тяжелых случаях эти три пальца прочно срастаются между собой и имеют один общий ноготь. Другим постоянным симптомом синдрома Апера, обнаруживающимся сразу после рождения или в первые месяцы жизни, является раннее развитие синостоза костей черепа. Чаще всего происходит срастание венечного или стреловидного шва, что по мере роста головного мозга приводит к деформации черепа по типу «башенной». Из-за черепного синостоза у больных синдромом Апера наблюдается хроническое повышение внутричерепного давления, становящееся причиной задержки умственного развития, головных болей, тошноты и рвоты.

Помимо деформации черепа о наличии синдрома Апера свидетельствует характерный внешний вид больных. У них обычно обнаруживается плоский или выпуклый лоб, гипертелоризм и экзофтальм, может развиваться косоглазие. Деформации затрагивают и кости лицевого черепа – переносица расширена, челюсти нередко недоразвиты, наблюдается нарушение прикуса. Из других симптомов синдрома Апера иногда регистрируются нарушения дыхания (из-за недоразвития верхней челюсти, сужения хоан или трахеи), незаращение твердого нёба, врожденные пороки сердца, аномалии развития позвонков, почек, прямой кишки.

У взрослых лиц, страдающих синдромом Апера, может возникать атрофия зрительных нервов вплоть до полной слепоты. Интеллектуальное развитие больных часто отстает от возрастной нормы, однако достоверно неизвестно, обусловлено это генетическими нарушениями или вторичными факторами (хронической внутричерепной гипертензией). Практически всегда при синдроме Апера наблюдается карликовый рост. При соответствующем паллиативном лечении и уходе больные могут доживать до преклонного возраста, но риск внезапной смерти из-за поражений дыхательной, нервной и сердечно-сосудистой систем у них намного выше, чем в популяции.

Диагностика синдрома Апера

Диагностика синдрома Апера производится на основании осмотра и изучения настоящего статуса пациента, рентгенологических исследований, молекулярно-генетических анализов. При осмотре у больного выявляется синдактилия (у лиц старшего возраста могут обнаруживаться следы ее хирургической коррекции), деформация черепа – башенный череп или брахикефалия, характерный внешний вид лица. С возрастом у больных синдромом Апера могут нарастать признаки нарушения дыхания, при ЭхоКГ нередко определяются пороки сердца и сосудов – стеноз легочного ствола или аорты, дефекты межжелудочковой перегородки. Иногда на этом фоне выявляются признаки сердечной недостаточности. Также возможно наличие иных пороков развития – аномалий позвонков, глухоты, слепоты (из-за катаракты, пигментного ретинита, атрофии зрительных нервов), патологий почек и поджелудочной железы. Из-за столь широкого спектра возможных нарушений больные синдромом Апера нуждаются в тщательном и всестороннем медицинском обследовании.

Рентгенологическими методиками уже у маленьких детей можно обнаружить синостоз костей черепа в области венечного или стреловидного шва. В дальнейшем при помощи рентгенографии можно определить характерную для синдрома Апера деформацию черепной коробки, пороки развития костей лицевого черепа, аномалии позвонков и другие нарушения. Наиболее достоверным диагностическим методом при этом состоянии является молекулярно-генетический анализ. Как правило, для выявления синдрома Апера производят секвенирование 7 экзона гена FGFR2, иногда используют менее затратные техники, ориентированные только на поиск наиболее распространенных мутаций (S252W и P253R), приводящих к этому заболеванию. Подобные методики более дешевые и быстрые в выполнении, обладают точностью на уровне 95%, возможно их использование в качестве пренатальной диагностики этого состояния. Подобный анализ особенно актуален, если посредством профилактических УЗИ у плода выявляются нарушения, предположительно связанные с синдромом Апера – пороки развития черепа, сердца, верхних или нижних конечностей.

Лечение синдрома Апера

Специфического лечения синдрома Апера на сегодняшний день не существует, однако паллиативные и симптоматические мероприятия могут значительно облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни. Особенно важно как можно раньше диагностировать это заболевание по той причине, что своевременная хирургическая коррекция черепного синостоза позволит избежать значительного роста внутричерепного давления. По многочисленным данным, после таких операций, произведенных в раннем детстве, признаки умственной неполноценности у больных синдромом Апера были выражены значительно слабее, иногда сохранялся нормальный интеллект. Поэтому борьба с внутричерепной гипертензией играет центральную роль в паллиативном лечении этого состояния. Если же у пациентов имеется умственная отсталость, то ее выраженность снижается путем психокоррекционной работы.

Другой часто выполняемой паллиативной хирургической операцией при синдроме Апера является вмешательство для разделения сросшихся пальцев на руках и ногах. Это относительно несложная процедура при перепончатом типе сращения, однако при более тяжелых формах порока операция значительно усложняется. При синдроме Апера также может потребоваться помощь хирургов в случае пороков сердца, сужения хоан или трахеи, нарушения формирования прямой кишки и других проявлений этого генетического заболевания. Больные нуждаются в регулярных медицинских обследованиях у специалистов различного профиля.

Прогноз и профилактика синдрома Апера

Прогноз синдрома Апера неопределенный по причине очень широкого спектра проявлений и значительного диапазона их выраженности. На прогноз также оказывают влияние такие факторы, как своевременность диагностики заболевания, объем паллиативного и симптоматического лечения. При относительно легких случаях синдрома Апера или правильной терапии этого состояния больные могут доживать до преклонного возраста. При этом возможно снижение интеллекта и появляющиеся с возрастом нарушения все новых органов и систем, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов. В тяжелых случаях наблюдается летальный исход в раннем детстве из-за врожденных пороков сердца или полиорганной недостаточности.

Профилактика синдрома Апера возможна только в качестве пренатальной диагностики, которая может производиться как ультразвуковыми методиками, так и путем молекулярно-генетического анализа. Обычно проявления патологии сначала обнаруживаются на профилактических УЗИ, а затем диагноз подтверждается врачом-генетиком. Если данное состояние удается выявить на ранних сроках беременности, то ставится вопрос о ее прерывании.

Ссылка на основную публикацию